2型糖尿病合并甲狀腺功能異常的臨床特點(diǎn)*

呂 晶 楊 楊

2型糖尿病(Type 2 Diabetes，T2DM)屬于慢性代謝性疾病，病情可控制，目前尚無根治方法。常見臨床特點(diǎn)為高血糖，伴隨多飲、多食、多尿以及體重減輕等，隨著病情進(jìn)展，T2DM可以引發(fā)各種大血管及微血管慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活和生命質(zhì)量。過去20年，我國T2DM發(fā)病率居高不下，且呈顯著增長趨勢[1]。T2DM合并甲狀腺功能異常性疾病也迅速增加，二者相互作用，互相影響，使各種慢性并發(fā)癥風(fēng)險增加[2]。本文簡述T2DM與甲狀腺功能異常的相互關(guān)系及其臨床特點(diǎn)。

1 T2DM和甲狀腺疾病的概述

T2DM是常見的內(nèi)分泌代謝疾病，也是一組病因不明的異質(zhì)性疾病，多源于遺傳因素、環(huán)境因素的共同作用。目前公認(rèn)的T2DM的發(fā)病機(jī)制為胰島素作用的靶器官，如肝臟、肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性降低，以及胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌相對不足和/或絕對不足。T2DM可發(fā)生在任何年齡，但多見于成人，常在40歲以后起病，進(jìn)展較為緩慢，癥狀相對較輕，部分患者在健康體檢或者因并發(fā)癥住院治療時才被發(fā)現(xiàn)。但隨著病情加

重引起的多種急慢性并發(fā)癥，可累及全身各個重要臟器，增加心血管疾病、卒中、終末期腎臟病等的發(fā)生風(fēng)險，甚至導(dǎo)致患者死亡。醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和治療手段的增多，雖然大大降低了T2DM急性并發(fā)癥的死亡率，但對于慢性并發(fā)癥的診療效果仍然不佳。因此，積極防治T2DM慢性并發(fā)癥成為臨床研究的重要方向。

甲狀腺疾病也屬于常見內(nèi)分泌疾病。甲狀腺功能異常，即甲狀腺激素水平異常，主要包括游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)等的異常，臨床上主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退及低三碘甲狀腺原氨酸(T3)綜合征，可影響機(jī)體代謝及神經(jīng)、循環(huán)、消化、生殖、骨骼、肌肉等多個系統(tǒng)功能，從而影響患者生活質(zhì)量。近年來隨著我國醫(yī)療條件改善，人們逐漸認(rèn)識到甲狀腺疾病篩查的重要性，使甲狀腺疾病的診治率逐年提高。

2 T2DM對甲狀腺功能的影響

T2DM與甲狀腺功能異常之間存在著密切聯(lián)系。與一般人群相比，T2DM患者更容易發(fā)生甲狀腺功能異常，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)和低T3綜合征。Subekti等[3]對T2DM合并甲狀腺功能異常的患病率進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，9.9%的T2DM患者合并有甲狀腺功能異常，其中7.59%表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，2.31%表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)。

2.1 甲狀腺功能減退

T2DM合并甲狀腺功能異常主要表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退[4]。Han等[5]的Meta分析結(jié)果顯示，T2DM合并亞臨床甲狀腺功能減退的患病率為10.2%，相比正常人群，T2DM患者并發(fā)亞臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險增加了1.93倍。T2DM可通過以下機(jī)制引起甲狀腺組織損傷及甲狀腺功能異常。其一，甲狀腺自身抗體陽性T2DM患者，通過甲狀腺自身抗體介導(dǎo)的自身免疫機(jī)制損傷甲狀腺組織，而當(dāng)損傷進(jìn)一步加重，甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌的甲狀腺激素難以滿足機(jī)體需求，引起循環(huán)甲狀腺激素降低；其二，除免疫機(jī)制外，T2DM患者代謝紊亂，可直接或間接影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能，使甲狀腺激素生成減少，并由于機(jī)體長期處于高糖狀態(tài)，終末糖基化終產(chǎn)物(AGEs)積聚，直接損傷甲狀腺濾泡細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致機(jī)體碘泵功能障礙，從而影響甲狀腺激素的合成[6,7]。

2.2 甲狀腺功能亢進(jìn)

T2DM甲狀腺功能亢進(jìn)可能與遺傳易感性以及共同的自身免疫基礎(chǔ)有關(guān)。有證據(jù)表明，甲狀腺功能亢進(jìn)患者的近親中糖尿病發(fā)生率近1/3 ，同卵雙胞胎中可同時發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)和糖尿病；在發(fā)展為甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女中，巨大兒陽性病史較多[8]。Gambelunghe等[9]的一項研究顯示，谷氨酸脫羧酶抗體(GAD65Ab)存在的T2DM患者與對照組比較，其血清甲狀腺自身抗體明顯升高，顯示其具有較高的甲狀腺自身免疫風(fēng)險，更容易合并自身免疫性甲狀腺疾病。

2.3 低T3綜合征

甲狀腺功能異常還存在一種特殊的疾病類型，即低T3綜合征，又稱為甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征(ESS)，主要表現(xiàn)為血清T3及FT3水平降低，反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)水平升高，同時血清FT4、TSH水平正常，多發(fā)生于老年人及伴有嚴(yán)重全身性疾病患者。相關(guān)研究[10]表明，T2DM可能誘發(fā)血清低T3狀態(tài)，其血清FT3水平明顯低于非糖尿病患者，且血清FT3水平與糖化血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。這可能與T2DM患者能量代謝紊亂，循環(huán)5’脫碘酶和內(nèi)環(huán)脫碘酶活性受抑，致T4向T3轉(zhuǎn)化減少，向rT3轉(zhuǎn)化增加所致。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，T2DM患者循環(huán)白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNFα)濃度明顯增加，從而直接或間接導(dǎo)致低T3綜合征的發(fā)生，并引起患者循環(huán)T3和TSH的特征性變化[11，12]。

3 甲狀腺功能異常對T2DM的影響

3.1 甲狀腺功能亢進(jìn)對T2DM的影響

甲狀腺功能亢進(jìn)時，循環(huán)甲狀腺激素增加，全身組織呈代謝亢進(jìn)狀態(tài)，交感活性增強(qiáng)，患者食欲亢進(jìn)、饑餓，從飲食攝入營養(yǎng)增加，腸道中葡萄糖的吸收也增加，同時胰高血糖素促進(jìn)肝臟葡萄糖輸出，出現(xiàn)血糖升高。這種全身代謝亢進(jìn)狀態(tài)使胰島素降解速度加快，機(jī)體對胰島素的需求量急增，而此時胰島β細(xì)胞功能存在雙重缺陷，即胰島素分泌量不足以維持血糖穩(wěn)態(tài)，以及空腹和餐后胰島素原代償性分泌增加，從而導(dǎo)致胰島素抵抗及高胰島素血癥[13]。胰島素原的分泌增加被認(rèn)為是胰島β細(xì)胞早期損害的標(biāo)志，提示胰島素抵抗程度加重，同時損傷胰島β細(xì)胞功能，破壞機(jī)體血糖平衡，促進(jìn)T2DM進(jìn)展及并發(fā)癥發(fā)生[14]。

3.2 甲狀腺功能減退對T2DM的影響

3.2.1糖脂代謝：甲狀腺功能減退對T2DM糖脂代謝的影響機(jī)制，可能通過增加機(jī)體的胰島素抵抗。胰島素抵抗是冠心病、原發(fā)性高血壓、非酒精性脂肪肝等多種疾病的危險因素，也是T2DM引發(fā)上述疾病的病理生理基礎(chǔ)之一。即以葡萄糖為中心，由于胰島素作用缺陷，使機(jī)體代償性分泌過多胰島素，發(fā)生空腹高胰島素血癥以維持血糖穩(wěn)態(tài)；但在空腹高胰島素血癥發(fā)生之前，餐后高胰島素血癥業(yè)已發(fā)生[15]。欣冰等[16]觀察生理范圍甲狀腺激素水平波動與胰島素抵抗程度的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的FT3水平顯著低于對照組，進(jìn)一步根據(jù)患者FT3水平分為低、中、高組比較胰島素抵抗情況，結(jié)果顯示，F(xiàn)T3水平與Matsuda指數(shù)(反應(yīng)胰島素敏感性)呈正相關(guān)，與HOMA-IR(胰島素抵抗指數(shù))呈負(fù)相關(guān)，表明甲狀腺激素，尤其是FT3水平降低可能加重胰島素抵抗，參與T2DM的發(fā)生發(fā)展。有研究[17]顯示，在T2DM患者中，偏高的血清TSH水平與體重指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、血清甘油三酯水平、糖化血紅蛋白濃度呈顯著正相關(guān)，與腎小球濾過率呈明顯負(fù)相關(guān)，說明亞臨床甲狀腺功能減退可能導(dǎo)致T2DM患者肥胖的發(fā)生。此外，TSH水平與血糖、血脂等反映代謝綜合征的指標(biāo)有顯著相關(guān)性，甲狀腺激素可調(diào)節(jié)血清低密度脂蛋白膽固醇受體活性，甲狀腺功能減退患者，其低密度脂蛋白膽固醇的分解代謝顯著降低，使依賴低密度脂蛋白膽固醇受體功能的脂蛋白清除受到影響，繼而引起血清甘油三酯水平升高[18,19]。還有研究[20]觀察發(fā)現(xiàn)，T2DM合并甲狀腺功能減退患者，其同型半胱氨酸、甘油三酯、總膽固醇水平較對照組、單純T2DM及單純甲狀腺功能減退組顯著升高，即T2DM合并甲狀腺功能減退可能加重患者病情。

3.2.2大血管并發(fā)癥 ：甲狀腺功能減退通過與血脂異常、肥胖和高血壓等的多種相互作用而增加冠心病的風(fēng)險。何德全等[21]通過與甲狀腺功能正常T2DM患者比較發(fā)現(xiàn)，合并甲狀腺功能減退的T2DM患者罹患冠心病等心血管疾病的風(fēng)險明顯更高，且這種高風(fēng)險與機(jī)體糖化血紅蛋白及血脂水平的升高顯著正相關(guān)。李凡等[22]對215例T2DM患者臨床資料的回顧性分析，比較了不同甲狀腺功能水平患者之間年齡、性別、動脈硬化及生化指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示，甲狀腺功能減退組患者年齡、甘油三酯水平和動脈硬化的患病率較甲狀腺功能亢進(jìn)組和甲狀腺功能正常組明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示T2DM患者合并甲狀腺功能低下，可加重患者血脂代謝紊亂，進(jìn)而增加動脈硬化性疾病的發(fā)生風(fēng)險。池瀟等[23]的研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退患者血管平滑肌上可能存在甲狀腺激素的靶點(diǎn)，而甲狀腺激素異?？蓪?dǎo)致機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，使其生成的內(nèi)皮源性一氧化氮減少，最終引起血管舒縮功能障礙。由此可知，T2DM患者合并甲狀腺功能減退，一方面可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動脈硬化；另一方面通過加重糖脂代謝紊亂，增加患者心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。

3.2.3微血管病變：大量證據(jù)表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥與T2DM之間存在一定的聯(lián)系。Han等[5]的Meta分析結(jié)果顯示，DM亞臨床甲狀腺功能減退患者發(fā)生DM腎病的總體OR值為1.74，發(fā)生DM視網(wǎng)膜病變的總體OR值為1.42，發(fā)生DM周圍血管病變的總體OR值為1.85，發(fā)生DM周圍神經(jīng)病變的總體OR值為1.87，提示合并亞臨床甲狀腺功能減退癥是T2DM患者出現(xiàn)各種慢性微血管并發(fā)癥的危險因素。另有研究[24]表明，甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退癥引起的血清肌酐水平升高和腎小球濾過率水平降低可通過甲狀腺激素部分替代治療后逆轉(zhuǎn)；當(dāng)甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退合并慢性腎功能不全時，胰島素原的分解代謝降低，血漿胰島素原升高，胰島素抵抗增強(qiáng)，使患者血糖水平升高，而在甲狀腺功能恢復(fù)正常后，腎功能與高血糖均得以改善。提示甲狀腺激素治療不僅能較好地保護(hù)腎功能，也可以此判斷T2DM腎病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥患者腎功能預(yù)后。

3.3 低T3綜合征對T2DM的影響

鐘興等[25]通過觀察T2DM合并低T3綜合征患者的糖化血紅蛋白和胰島β細(xì)胞功能發(fā)現(xiàn)，血清T3水平與胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)呈正相關(guān)，與血脂和糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)，提示低T3綜合征可能與血糖控制不佳和胰島細(xì)胞功能受損存在相關(guān)性。陳瑛[26]通過觀察住院T2DM患者血清甲狀腺激素水平，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)患者血糖好轉(zhuǎn)，出院時T3、FT3均高于入院水平，說明隨著原發(fā)病的控制，血清甲狀腺激素水平也有所改善，因而認(rèn)為T3、FT3的動態(tài)變化可作為T2DM發(fā)展以及療效判斷和預(yù)后判斷的指標(biāo)。此外，低T3綜合征和終末期腎病密切相關(guān)，Zhang等[27]對104 633例無慢性腎臟病和甲狀腺疾病病史，且甲狀腺激素水平正常人群進(jìn)行前瞻性隊列研究，定期隨訪其TSH、FT3和FT4水平，結(jié)果在中位隨訪3.5年后，發(fā)現(xiàn)其中1 032例受試者罹患慢性腎臟病，并且發(fā)現(xiàn)他(她)們的TSH水平偏高，F(xiàn)T3水平偏低，而FT3水平與T2DM患者的微量白蛋白尿存在獨(dú)立負(fù)相關(guān)性[28,29]，所以提示低T3綜合征與糖尿病腎病的發(fā)生有關(guān)。

4 T2DM合并甲狀腺功能異常的診斷及治療

4.1 T2DM合并甲狀腺功能亢進(jìn)

T2DM與甲狀腺功能亢進(jìn)癥的臨床表現(xiàn)有許多相同之處，有時癥狀重疊，相互影響，給臨床診斷造成困難，增加誤診率及漏診率，影響早期治療效果。對于經(jīng)過規(guī)范治療的甲狀腺功能亢進(jìn)患者，在其乏力、消瘦、食欲亢進(jìn)等臨床癥狀未見明顯緩解，甚至出現(xiàn)加重時，及時檢查血糖水平和口服葡萄糖耐量試驗以明確是否合并糖尿病；同樣對于長期血糖波動較大，規(guī)范藥物治療仍控制不佳的T2DM患者，需進(jìn)一步檢查甲狀腺功能指標(biāo)，以明確是否合并甲狀腺功能亢進(jìn)。

T2DM合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的治療應(yīng)堅持兩病兼治，其治療的關(guān)鍵在于控制患者血糖水平的同時，兼顧控制患者的甲狀腺激素水平，更要防治兩者疊加的并發(fā)癥。甲狀腺功能亢進(jìn)屬于消耗性疾病，患者的基礎(chǔ)代謝率顯著增加，糖、脂肪及蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)代謝加快，因而在治療過程中需保證患者充分能量供應(yīng)，同時適當(dāng)減少運(yùn)動量，防止能量過度消耗，目前多推薦藥物聯(lián)合飲食、運(yùn)動治療。有研究[30]指出，合并甲狀腺功能亢進(jìn)的T2DM患者，血糖控制更加困難，臨床治療時需根據(jù)甲狀腺功能亢進(jìn)的變化，多關(guān)注飲食調(diào)整、降糖藥物的選擇和劑量調(diào)整，盡量避免出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。

4.2 T2DM合并甲狀腺功能減退

與健康人群相比，T2DM患者更容易發(fā)生甲狀腺功能減退癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥，上述文獻(xiàn)已表明并發(fā)甲狀腺功能減退會加重T2DM患者糖脂代謝紊亂，促進(jìn)各種大血管、微血管并發(fā)癥的發(fā)生。因此，所有T2DM患者均應(yīng)定期篩查甲狀腺功能，已經(jīng)發(fā)生甲狀腺功能異?；颊咝柙缭\早治。治療T2DM合并甲狀腺功能減退，首先需限制飲食中的能量攝入，同時酌情補(bǔ)充甲狀腺素，并行降糖、降脂等藥物治療。外源甲狀腺素補(bǔ)充或替代治療，需根據(jù)患者甲狀腺功能情況動態(tài)調(diào)整；甲狀腺功能減退控制，且血脂恢復(fù)正常后，勿需繼續(xù)用降脂藥物；口服藥物或者胰島素降糖時，要根據(jù)患者甲狀腺功能減退的程度酌情減量，避免低血糖的發(fā)生。亞臨床甲狀腺功能減退患者，臨床癥狀隱匿，漏診率、誤診率較高，應(yīng)引起臨床重視，比較有效的策略是定期復(fù)查甲狀腺功能指標(biāo)，對于有用藥指征的患者，需要及早藥物干預(yù)。T2DM合并橋本甲狀腺功能減退患者，目前推薦硒酵母聯(lián)合左旋甲狀腺素治療，在改善患者甲狀腺功能異常的同時，降低甲狀腺自身抗體水平，提升臨床治療效果[31]。

4.3 T2DM合并低T3綜合征

T2DM可能誘發(fā)低T3綜合征，其與甲狀腺疾病本身并無關(guān)系，在臨床診斷時，需要與甲狀腺功能減退癥相鑒別，主要依據(jù)病史、癥狀、T3、T4及TSH水平等，必要時結(jié)合影像學(xué)檢查。治療上以往認(rèn)為低T3綜合征患者并不需要甲狀腺激素替代治療，因為T3降低是對原發(fā)病的代償及保護(hù)，積極治療原發(fā)病，T3水平即可升高。但近幾年研究指出，在積極治療原發(fā)病的同時，還應(yīng)小劑量補(bǔ)充外源性T3，以盡快升高T3水平，促進(jìn)患者恢復(fù)，改善患者預(yù)后，尤其對重癥患者[32]。

5 小結(jié)

綜上所述，在臨床實際工作中，甲狀腺功能異常大體上可以分為兩種情況，即表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)或者甲狀腺功能減退。無論是T2DM合并甲狀腺功能亢進(jìn)還是減退，其臨床發(fā)病率都比較高，近年還有逐漸上升趨勢，臨床表現(xiàn)也呈現(xiàn)多樣化，兩種疾病的同時存在，會導(dǎo)致患者代謝紊亂加重，并增加各種急慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。因此，在T2DM診治中應(yīng)充分重視甲狀腺疾病及甲狀腺功能異常的早期篩查，一旦明確診斷，應(yīng)及早干預(yù)，兩病兼治，制定合理有效的血糖綜合管理和甲狀腺功能治療的全面管理方案，注重個體化治療，積極改善患者預(yù)后。

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