11例Ⅳ期胸腺瘤患者的診治分析

萬璐，白春梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)科，2腫瘤內(nèi)科，北京 100730

侵襲性胸腺瘤是相對少見的腫瘤，占所有惡性腫瘤的0.2%～1.5%，通常生長緩慢，以無痛性生長為主，但部分存在局部外侵、播散、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是預(yù)后不良的標(biāo)志[1]。Ⅳ期胸腺瘤患者因起病時已發(fā)現(xiàn)胸膜、心包播散或淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故較Ⅰ、Ⅱ期胸腺瘤患者的總生存率明顯下降，5年生存率為11%～50%[2-4]。本文總結(jié)2012年4月至2018年4月北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的11例Ⅳ期胸腺瘤患者的病例資料時，發(fā)現(xiàn)其生存期較長，故將11例Ⅳ期胸腺瘤患者的病理資料及診治資料進(jìn)行分析，旨在提高晚期胸腺瘤的診治水平，改善患者預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過北京協(xié)和醫(yī)院出入院登記系統(tǒng)調(diào)取2012年4月至2018年4月于腫瘤內(nèi)科入院治療的所有胸腺瘤患者（共22例）的病歷資料，篩選出起病時Masaoka分期為Ⅳ期的11例患者，收集患者的臨床資料（包括人口學(xué)特點、臨床表現(xiàn)、Masaoka分期、組織學(xué)分型、治療方法、預(yù)后等）進(jìn)行分析總結(jié)，并與國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行比較。

1.2 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

記錄11例患者的治療方法。所有患者均采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[5]進(jìn)行療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。每2個周期化療后評估病情，采用胸腹盆腔增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描（CT）、血清腫瘤標(biāo)志物檢測等方法進(jìn)行評價。末次隨訪時間為2018年5月2日，隨訪率為100%，中位隨訪時間為19個月。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

11例患者中，男6例，女5例，中位發(fā)病年齡為49歲。組織學(xué)分型：AB型1例，B2型2例，B3型7例，另有1例患者因組織太少無法明確分型。診斷時Masaoka分期：ⅣA期6例，ⅣB期5例。美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：0分7例，1分3例，2分1例。腫瘤累及胸膜9例、肺4例、心包4例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，肝臟轉(zhuǎn)移2例。既往1例患者有2型糖尿病，1例患者為慢性乙肝病毒攜帶者。隨訪時間為8～55個月，中位隨訪時間為19個月，死亡2例，生存9例。

2.2 臨床表現(xiàn)

11例患者中，無癥狀患者2例；余9例患者中，以胸悶、憋氣起病5例，胸痛起病1例，咯血起病1例（肺內(nèi)原發(fā)胸腺瘤），重癥肌無力起病2例。合并心包積液4例，胸腔積液3例，純紅細(xì)胞再生障礙性貧血1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例。

2.3 治療方法及預(yù)后

本研究使用的化療方案包括：紫杉醇+卡鉑（TC）方案，紫杉醇175 mg/m2+卡鉑AUC 5，d1；順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺（CAP）方案，順鉑50 mg/m2+多柔比星50 mg/m2+環(huán)磷酰胺500 mg/m2，d1；順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺+強(qiáng)的松（CAP+P）方案，順鉑30 mg/m2，d1～3+多柔比星 20 mg/m2，civ 24 h，d1～3+環(huán)磷酰胺500 mg/m2，d1+強(qiáng)的松100 mg/d，d1～5；強(qiáng)的松+表柔比星+長春新堿+環(huán)磷酰胺（CHOP）方案，強(qiáng)的松100 mg/d，d1～5+表柔比星70 mg/m2，d1+長春新堿2 mg，d1+環(huán)磷酰胺750 mg/m2，d1；順鉑+表柔比星+長春新堿+環(huán)磷酰胺（ADOC）方案，順鉑50 mg/m2，d1+表柔比星 50 mg/m2，d1+長春新堿0.6 mg/m2，d3+環(huán)磷酰胺700 mg/m2，d4；順鉑+紫杉醇（TP）方案，順鉑25 mg/m2，d1～3+紫杉醇175 mg/m2，d1；吉西他濱+卡培他濱（GX）方案，吉西他濱1000 mg/m2，d1、d8+卡培他濱1000 mg/m2，bid，d1～14；多西他賽，75 mg/m2，d1。上述方案均以21天為一個周期。

11例患者中，3例患者接受手術(shù)治療，均為姑息性切除。病例3體檢時發(fā)現(xiàn)前中上縱隔占位，CT提示邊界清，考慮為可切除病灶，故行開胸探查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)病灶侵及血管、胸膜，無法完整切除，故行大部分切除術(shù)。病例5于2005年12月以重癥肌無力起病，溴吡斯的明治療后緩解；2006年5月癥狀加重，為緩解癥狀行手術(shù)治療，但因胸膜轉(zhuǎn)移、大血管浸潤，無法完整切除，術(shù)后仍有肌無力表現(xiàn)。病例8以咯血起病，CT發(fā)現(xiàn)左肺多發(fā)占位，伴胸膜增厚、縱隔淋巴結(jié)腫大，故行開胸手術(shù)，病理提示為B3型胸腺瘤，診斷為原發(fā)于肺內(nèi)的異位胸腺瘤，因肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，無法完整切除。上述3例行姑息手術(shù)的患者中，2例患者術(shù)后行放療+化療，1例患者術(shù)后僅行化療。余8例患者中，3例患者接受單純化療，5例患者接受放療+化療。

11例患者中，2例患者死亡。病例2于2001年12月起病時發(fā)現(xiàn)有胸膜轉(zhuǎn)移，穿刺活檢診斷為B2型胸腺瘤，起病時已為ⅣA期，無法接受手術(shù)治療，而進(jìn)行放療+化療，CAP+P及CHOP化療方案的療效較好，第1次和第2次化療后患者的無進(jìn)展生存期為2～4年，直至2012年7月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后進(jìn)展較快，一般情況差，無法耐受化療，行射頻消融、放療及一般支持治療后仍維持了3年余，后期因4級血小板減少，導(dǎo)致失血性休克死亡。病例5以重癥肌無力起病，姑息手術(shù)后行放療+ADOC化療，無進(jìn)展生存5年余后出現(xiàn)肺部進(jìn)展、肌無力加重，行TP方案化療，2年余后出現(xiàn)肝臟占位。因患者既往有乙肝病史，不能明確肝占位為胸腺瘤肝轉(zhuǎn)移抑或原發(fā)性肝癌，行2次肝臟穿刺均未取到合格標(biāo)本。結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，重癥肌無力癥狀加重，考慮胸腺瘤轉(zhuǎn)移可能性大。單藥紫杉醇化療耐受性差，出現(xiàn)大量胸腔積液、重癥肌無力加重、肺部感染等導(dǎo)致呼吸衰竭、感染性休克死亡。2例死亡的患者總生存期（自確診起開始計算）分別為169個月和121個月。（表1）

至隨訪截止時間，7例患者病情穩(wěn)定，進(jìn)行定期隨診，另2例患者仍在接受治療，其中1例放療中，1例阿帕替尼維持治療中。

2.4 化療方案及療效

11例患者均接受化療。化療方案首選CAP±P 7例，療效為PR 3例，SD 3例，另1例為穩(wěn)定中有進(jìn)展，化療有效率為42.9%，疾病控制率為100%。首選TP方案1例，療效為SD。首選TC方案2例，療效均為SD。首選ADOC方案1例，療效為SD。（表2）

2.5 安全性

11例患者先后化療共18例次，出現(xiàn)3～4級化療不良反應(yīng)13例次，以血液學(xué)毒性（3～4級骨髓抑制）為主，發(fā)生率為50.0%（9/18），非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為神經(jīng)毒性及消化道癥狀，發(fā)生率為22.2%（4/18）。7例患者使用CAP±P方案化療9次，發(fā)生8例次3～4級化療不良反應(yīng)，其中6例次為3～4級骨髓抑制，2例次為3～4級消化道癥狀。2例患者使用ADOC方案，均出現(xiàn)3～4級骨髓抑制，1例患者出現(xiàn)3～4級神經(jīng)毒性。2例患者使用TC方案，1例患者出現(xiàn)3～4級骨髓抑制，1例患者出現(xiàn)3～4級神經(jīng)毒性。（表3）

表1 11例Ⅳ期胸腺瘤患者的臨床特點、治療方式及預(yù)后

表2 11例Ⅳ期胸腺瘤患者的化療方案、周期、療效及預(yù)后

表3 11例Ⅳ期胸腺瘤患者的化療不良反應(yīng)

2.6 Ⅳ期胸腺瘤患者的生存情況

查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)Ⅳ期胸腺瘤患者的5年生存率為16.1%～77.0%（表4）。本研究11例Ⅳ期胸腺瘤患者中，死亡2例，中位生存期尚未達(dá)到，2例死亡患者的生存期（自確診起開始計算）均超過10年。

表4 國內(nèi)外Ⅳ期胸腺瘤患者的5年生存情況

3 討論

胸腺瘤的總發(fā)病率為0.15/10萬[12]，大部分患者的發(fā)病年齡為40～60歲，50%的患者起病時無明顯癥狀[13]。絕大多數(shù)胸腺瘤位于前上縱隔，異位胸腺瘤罕見，可發(fā)生于后縱隔、頸部、甲狀腺、心包、肺實質(zhì)、胸膜、支氣管及胸壁等部位。迄今為止文獻(xiàn)報道肺部的胸腺瘤僅20余例，可發(fā)生在肺內(nèi)及肺門部位，異位胸腺瘤的形成原因尚不明確，目前認(rèn)為可能為胸腺組織退化不良，殘余細(xì)胞在頸部、甲狀腺、胸腔等部位形成異位胸腺組織；另外一種解釋為由未明確的原發(fā)胸腺瘤轉(zhuǎn)移形成，發(fā)生率約為20%[14]。異位胸腺瘤在女性中多見，男女比例約1∶7（本研究中的1例異位胸腺瘤患者為女性）。本研究中，Ⅳ期胸腺瘤患者的中位發(fā)病年齡為49歲，2例患者起病無癥狀，5例患者以胸悶、憋氣為主要表現(xiàn)，1例患者以胸痛起病，2例患者以重癥肌無力起病，還有1例為肺內(nèi)異位胸腺瘤，以咯血起病。

重癥肌無力是胸腺瘤患者中最常見的自身免疫性疾病。研究表明，30%～65%的胸腺瘤患者被診斷為重癥肌無力[15-16]。自體免疫性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血是第二常見的副腫瘤性癥狀，在胸腺瘤患者中的發(fā)生率為5%～15%[17-18]。本研究中2例患者合并重癥肌無力，1例患者合并純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。對于重癥肌無力是否是更好預(yù)后的獨立預(yù)測因素仍存在爭議。研究表明，合并重癥肌無力的胸腺瘤患者被診斷較早，更可能接受完整的手術(shù)切除[19]，但胸腺切除術(shù)可能不能明顯改善胸腺瘤相關(guān)重癥肌無力的病程[20-21]。本研究中的病例5發(fā)現(xiàn)疾病時已是ⅣA期，為緩解重癥肌無力行大部分切除手術(shù)，但術(shù)后肌無力改善不明顯。

胸腺瘤是一種惰性腫瘤，傾向于局部復(fù)發(fā)而非轉(zhuǎn)移。決定腫瘤復(fù)發(fā)及患者生存期最重要的因素包括：是否完整切除、世界衛(wèi)生組織（WHO）分型及Masaoka分期。國外數(shù)項大型病例系列研究表明，Masaoka分期與胸腺瘤患者的生存情況密切相關(guān)，Ⅰ期患者的5年總生存率為94%～100%，Ⅱ期患者的5年總生存率為86%～95%，Ⅲ期患者的5年總生存率為56%～69%，Ⅳ期患者的5年總生存率為11%～50%[2-4]。國內(nèi)一篇納入283例胸腺瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中位生存時間為6.0年（0.3～32.0年），5年和10年總生存率分別為80.4%和68.4%，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者的10年總生存率分別為84.3%、75.4%、56.6%和29.6%[11]。

一般而言，包膜完整的腫瘤（WHO分型為A型和AB型）對應(yīng)于Ⅰ期或Ⅱ期疾病。相比之下，WHO分型為B1型、B2型和B3型的胸腺腫瘤及胸腺癌（C型）更常侵犯鄰近器官或為播散性疾?。á笃诤廷羝冢?。一項納入228例胸腺瘤患者的德國病例系列研究報道，在分型為A型、AB型或B1型患者中無腫瘤相關(guān)死亡，在B2型、B3型或胸腺癌患者中，腫瘤引起的死亡率分別為9%、19%和17%[22]。一項納入了178例在1988—2000年接受治療的胸腺瘤患者的意大利病例系列研究中，A型、AB型、B1型、B2型和B3型胸腺瘤患者的10年生存率分別為95%、90%、85%、71%和40%[23]。本文僅研究Ⅳ期胸腺瘤患者，例數(shù)較少，11例Ⅳ期胸腺瘤患者中僅有2例死亡，死亡患者的生存期均超過10年，長期生存原因值得分析總結(jié)，供臨床醫(yī)師借鑒。

本研究中的11例胸腺瘤患者起病時均為Ⅳ期，多為B2型或B3型，且未行完整切除，故其在分期、分型及手術(shù)治療等方面均無優(yōu)勢，除1例患者使用阿帕替尼外，其余患者均接受常規(guī)放化療治療。7例患者行放療聯(lián)合化療，且大部分患者首選CAP±P方案，療效較好。死亡的2例患者均堅持定期隨診，發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展后積極治療，對放療、化療均較為敏感，積極進(jìn)行支持治療，故而生存期較長。王常祿等[24]對無法手術(shù)切除的30例胸腺瘤患者行放療或放療聯(lián)合化療的療效進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CR 4例（13.3%），PR 14例（46.7%），近期有效率為60.0%。同期放化療加后續(xù)鞏固化療組、序貫放化療組和單純放療組患者的5年生存率分別為88%、65%和19%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.018），說明同期放化療加后續(xù)鞏固化療患者的遠(yuǎn)期生存率高于單純放療或序貫放化療患者。本組患者均接受化療或序貫放化療，而使用同步放化療加后續(xù)鞏固化療能否取得更好療效需要進(jìn)一步數(shù)據(jù)證明。

手術(shù)切除是可手術(shù)切除的胸腺瘤患者的首選治療方法，對于Ⅰ期或Ⅱ期胸腺瘤患者，建議進(jìn)行完整切除。ⅣA期胸腺瘤很少能根治切除，可選擇腫瘤大部分切除手術(shù)和術(shù)后放療±化療。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，對可切除的Ⅲ期和ⅣA期胸腺瘤患者，應(yīng)盡可能考慮多學(xué)科治療，包括新輔助化療或放療，以期達(dá)到完整切除腫瘤且切緣陰性[25]。日本一項納入1320例胸腺瘤患者的研究顯示，對于Ⅲ期或Ⅳ期胸腺瘤患者，全切除患者的5年生存率為93%，次全切除患者的5年生存率為64%，不能手術(shù)患者的5年生存率為36%[26]。但對于Ⅲ期或ⅣA期患者，手術(shù)減瘤的作用是有爭議的。在許多出現(xiàn)局部進(jìn)展甚至轉(zhuǎn)移的胸腺瘤患者中，化療和放療可以延長生存期。如果不能完全切除，手術(shù)的價值可能會受到質(zhì)疑[27]。但是術(shù)前CT有時不能準(zhǔn)確地判斷是否浸潤及可切除，開胸后發(fā)現(xiàn)無法完整切除腫瘤，若行最大程度的減瘤術(shù)，術(shù)后需進(jìn)行根治性放療±化療[28-29]。

胸腺瘤復(fù)發(fā)可能在初始治療后許多年才出現(xiàn)，因此初次治療后至少需要隨訪10年。且胸腺瘤患者伴隨繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險增加，建議對其進(jìn)行終生監(jiān)測[20]。選擇最合適的治療方式及手術(shù)時機(jī)對改善胸腺瘤患者的預(yù)后至關(guān)重要，因此需要腫瘤內(nèi)科、放療科及胸外科醫(yī)師等進(jìn)行多學(xué)科綜合治療。