養(yǎng)陰清熱方聯(lián)合含鉑類化療方案治療晚期非小細胞肺癌的療效分析

童玫瑰，查名寶，許林利

蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，安徽 蕪湖 241000

肺癌是全球發(fā)病率和病死率均居首位的一類惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）所占比例超過 80%[1]，且75%以上患者被發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)根治機會[2]。因此，化療已成為晚期NSCLC的主要治療手段[3]。目前，晚期NSCLC的一線化療方案是以鉑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代化療藥物，但患者生存情況不理想，生存時間較短[4]，且胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應較多，患者耐受性較差[5]。近年來研究顯示，中醫(yī)藥在晚期NSCLC治療中的作用和效果較為明顯，通過專方專藥、辨證論治，能夠輔助化療顯著改善患者的治療效果，提高生存質(zhì)量，減少不良反應[6-7]。本研究對養(yǎng)陰清熱方聯(lián)合含鉑類化療方案治療晚期NSCLC的療效進行分析，以期為NSCLC的臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2018年1月蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院收治的80例晚期NSCLC患者為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②經(jīng)細胞學或病理學檢查確診為NSCLC；③TNM分期[8]為Ⅲb～Ⅳ期；④存在至少1個可測量腫瘤病灶，常規(guī)計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）測量腫瘤直徑≥20 mm，螺旋CT測量腫瘤直徑≥10 mm；⑤符合化療指征；⑥卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）≥60分，預期生存期超過3個月；⑦未接受過化療治療；⑧患者依從性良好。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②合并未被控制的嚴重急、慢性感染者；③合并嚴重心臟病、肝腎功能損傷及造血系統(tǒng)異常，無法耐受化療者；④有精神類疾病或認知障礙，無法配合治療者。按照隨機數(shù)字表法將80例晚期NSCLC患者分為觀察組和對照組各40例。兩組患者的性別、年齡和TNM分期等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有研究對象及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組NSCLC患者的基線特征

1.2 中醫(yī)辨證

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]辨證本病為氣虛、氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、痰濕血瘀、氣滯血瘀和陰陽兩虛等證型。

1.3 治療方法

對照組采用含鉑類化療方案治療，包括吉西他濱+順鉑方案（GP）、培美曲塞+順鉑方案（AP）、多西他賽+順鉑方案（DP）及其他含鉑類方案等。觀察組在含鉑類化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)陰清熱方治療，養(yǎng)陰清熱方組方：生地黃20 g、麥冬10 g、紫苑10 g、北沙參10 g、龍葵20 g、射干10 g、川貝母9 g、半枝蓮30 g、白茅根20 g、仙鶴草20 g、杏仁10 g、甘草9 g、炙杷葉10 g，上述藥材加水煎煮2次，頭煎加水 400 ml，取汁 150 ml，二煎加水300 ml，取汁150 ml，早晚口服，每日1劑。兩組患者均以21天為1個治療周期，共連續(xù)治療4個周期。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 療效評價 依據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[10]進行療效判價：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，持續(xù)4周及以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，持續(xù)4周及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續(xù)4周及以上；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用KPS[11]評價患者治療前后的生存質(zhì)量，總分為100分，評分越高表示患者健康狀況越好，生存質(zhì)量越高。

1.4.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]對患者治療前后的中醫(yī)證候進行評分，主要為胸悶、胸痛、咳嗽、痰多色白、神疲乏力、納差、汗出、便溏等癥狀，各癥狀按照無、輕、中、重度4個等級分別計為0～3分，中醫(yī)證候積分為各癥狀評分相加之和。

1.4.3 腫瘤標志物檢測 兩組患者均于治療前后清晨空腹采集外周靜脈血3 ml，3500 r/min離心10 min，分離上層血清，置于-80℃冰箱保存待測，采用電化學發(fā)光檢測法和癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）和糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）定量測定試劑盒檢測血清CEA、CA125的表達水平。

1.4.4 不良反應 參照常見不良事件評價標準4.0版[12]統(tǒng)計和評估藥物治療期間兩組患者的不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

80例患者均順利完成治療，無脫落和終止病例。觀察組患者的ORR和DCR分別為47.5%（19/40）和87.5%（35/40），均高于對照組患者的25.0%（10/40）和67.5%（27/40），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組NSCLC患者的臨床療效

2.2 KPS 和中醫(yī)證候積分的比較

治療前兩組患者的KPS和中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的KPS均較本組治療前升高，中醫(yī)證候積分均較本組治療前下降；觀察組患者的KPS高于對照組患者而中醫(yī)證候積分低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組NSCLC患者治療前后KPS和中醫(yī)證候積分的比較（±s）

表3 兩組NSCLC患者治療前后KPS和中醫(yī)證候積分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標 時間 觀察組（n=40） 對照組（n=40）KPS治療前65.73±4.2566.22±3.97治療后79.68±4.51a b72.24±4.08a中醫(yī)證候積分 治療前27.56±2.2328.35±2.07治療后9.45±1.19a b15.63±1.24a

2.3 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清腫瘤標志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清腫瘤標志物水平均較本組治療前降低，且觀察組患者的血清CEA和CA125表達水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組NSCLC患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表4 兩組NSCLC患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標 時間 觀察組（n=40） 對照組（n=40）CEA（μg/L） 治療前13.76±2.2913.54±2.48治療后6.34±1.53a b9.42±1.86a CA125（kU/L） 治療前60.24±6.3559.57±7.43治療后20.36±3.42a b32.21±5.73a

2.4 不良反應發(fā)生率的比較

治療期間，觀察組患者的胃腸道反應、白細胞降低和血小板降低不良反應發(fā)生率分別為32.5%（13/40）、15.0%（6/40）和12.5%（5/40），均低于對照組患者的 55.0%（22/40）、30.0%（12/40）和 37.5%（15/40），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=0.043、0.032、0.010，P＜0.05）；兩組患者的肝腎功能異常、心功能異常和神經(jīng)損傷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組NSCLC患者治療期間不良反應發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

《2015中國癌癥統(tǒng)計》數(shù)據(jù)顯示，肺癌是中國病死率居首位的惡性腫瘤，發(fā)病率在男性中居首位，女性中居第二位[13]。肺癌因早期癥狀較少，被發(fā)現(xiàn)時大多已處于中晚期或伴隨轉(zhuǎn)移，難以通過手術(shù)或放化療治愈，因其高發(fā)病率和病死率，肺癌已成為嚴重威脅人類健康的“頭號殺手”，其中，NSCLC占絕大多數(shù)[1-2]。肺癌在祖國醫(yī)學中歸屬于“肺積”“咳嗽”“咳血”和“胸痛”等范疇，病機可歸納為正氣不足、臟腑失調(diào)以致機體氣血陰陽失衡、素體虛弱、邪氣入侵而致病[6]。肺癌為本虛標實證，虛證以氣血陰陽虛損為主，實證則表現(xiàn)為痰濁瘀血互結(jié)于胸，故可認為痰瘀是本病的病理基礎(chǔ)[14-15]，治療易以養(yǎng)陰清肺、祛瘀散結(jié)為基本治則。

養(yǎng)陰清熱方為蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科協(xié)定方，臨床輔助化療治療肺癌多年且療效顯著。配方中生地黃、麥冬和北沙參為常用養(yǎng)陰藥，配伍紫苑，主養(yǎng)陰生津、潤肺止咳。龍葵、射干和半枝蓮為臨床治療腫瘤常用藥，三藥配伍功效清熱解毒、化瘀散結(jié)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，龍葵提取物澳洲茄堿能夠顯著抑制人肺癌細胞的遷移和侵襲能力，誘導細胞凋亡或壞死[16-17]。也有研究證實，低濃度龍葵堿可通過調(diào)控微小RNA-138和局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）表達，增強肺腺癌細胞對放化療的敏感性[18]。射干提取物被報道可有效抑制肺癌細胞的錨定非依賴性生長和侵襲能力，具有良好的抗肺癌應用價值[19]。半枝蓮提取物可通過下調(diào)凋亡抑制基因（survivin）和上調(diào)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase 3）的表達水平誘導細胞凋亡，進而抑制人肺癌A549細胞株生長[20]。方中白茅根、仙鶴草配伍，清熱涼血、收斂止血；川貝母、杏仁、甘草、炙杷葉合用，清肺化痰、止咳平喘；以上諸藥合用，共奏養(yǎng)陰清熱、潤肺止咳、祛瘀散結(jié)之功效。

近年來，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療各種惡性腫瘤能明顯提高療效、穩(wěn)固病灶，改善患者的生存質(zhì)量并減少化療不良反應。王麗麗等[21]對比了清肺合劑聯(lián)合化療（去甲長春花堿+順鉑）較單純化療對NSCLC的治療效果，結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合化療可顯著增強患者免疫功能，改善患者預后和生存質(zhì)量。鮑卓和何映月[22]探討了GP化療方案聯(lián)合參芪扶正注射液治療老年晚期NSCLC的臨床效果及對患者外周血T淋巴細胞亞群和腫瘤標志物的影響，結(jié)果顯示，聯(lián)合組較單純化療組能夠顯著增強療效，患者細胞免疫功能和腫瘤標志物水平亦顯著改善，且不良反應發(fā)生率明顯降低。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR和DCR均高于對照組患者（P＜0.05）；KPS高于對照組患者而中醫(yī)證候積分低于對照組患者（P＜0.05）；血清CEA和CA125水平均低于對照組患者（P＜0.05）。治療期間，觀察組患者的胃腸道反應、白細胞降低和血小板降低不良反應發(fā)生率均低于對照組患者（P＜0.05）。兩組患者的肝腎功能異常、心功能異常和神經(jīng)損傷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

綜上所述，養(yǎng)陰清熱方聯(lián)合含鉑類化療方案治療晚期NSCLC能夠顯著增強單純鉑類化療方案的臨床療效，改善患者的生存質(zhì)量，降低外周血腫瘤標志物水平，并在一定程度上降低不良反應。