HBeAg陰性慢性HBV感染者HBsAg定量意義的研究進(jìn)展

歐陽帆，周友乾

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二二醫(yī)院暨湖南師范大學(xué)附屬湘南醫(yī)院感染科，湖南 衡陽 421002

乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陰性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者在慢性HBV感染者中占有較高的比例，且隨著感染時(shí)間的延長比例逐漸增加。這既有宿主對(duì)HBV免疫力增強(qiáng)HBV DNA被明顯控制者，也有HBV發(fā)生前C區(qū)變異HBeAg形成障礙者[1]。因此HBeAg陰性慢性HBV感染者不僅所占比例高，而且異質(zhì)性大，預(yù)后差異大，部分可能逐漸自愈，部分可能發(fā)展成慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[2]。如何早期甄別不同預(yù)后感染者并對(duì)疾病進(jìn)展的高危人群進(jìn)行密切隨訪，必要時(shí)予以抗病毒等干預(yù)降低其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，非常重要。隨著乙型表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)定量檢測(cè)的應(yīng)用，HBsAg定量在慢性HBV感染者病程分期、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、抗病毒指征評(píng)判和療效預(yù)測(cè)等方面的研究報(bào)道較多。本文對(duì)近年來HBsAg定量檢測(cè)在HBeAg陰性慢性HBV感染者上述幾方面的研究進(jìn)展作一概述，旨在為患者的個(gè)體化診治提供參考。

1 HBsAg定量對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者病程分期的判斷

根據(jù)機(jī)體對(duì)HBV的免疫狀態(tài)和肝臟損傷程度，HBeAg陰性慢性HBV感染者的病程主要包括非活動(dòng)性HBsAg攜帶、慢性HBV攜帶、HBeAg陰性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)和乙型肝炎肝硬化。目前指南[3]推薦的HBeAg陰性慢性HBV感染者抗病毒治療指征主要為HBeAg陰性CHB和乙型肝炎肝硬化患者，對(duì)于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者和慢性HBV攜帶者暫未建議抗病毒治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的評(píng)判不僅需要檢測(cè)病毒學(xué)指標(biāo)，還要反復(fù)監(jiān)測(cè)血清ALT等肝功能的變化；而且即使這樣長期隨訪仍有一定比例的患者可能發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化和肝癌[4]。因此如何準(zhǔn)確判斷HBeAg陰性慢性HBV感染者是否屬于真正意義的非活動(dòng)性HBsAg攜帶者顯得十分重要。SALI等[5]對(duì)292例HBeAg陰性慢性HBV感染者8年隨訪的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在HBV DNA定量<2 000 IU/ml的患者中，HBsAg定量<100 IU/ml對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的陽性預(yù)測(cè)值為97%，特異性為98%；而100～1 000 IU/ml和>1 000 IU/ml的陽性預(yù)測(cè)值分別為85%和76%?？梢奌BsAg定量越低，患者持續(xù)保持為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的概率越高。BROUWER等[6]對(duì)251例HBeAg陰性慢性HBV攜帶者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，以HBV DNA定量2 000 IU/ml作為閾值，預(yù)測(cè)CHB的靈敏性和特異性分別為99%和74.1%；而以HBsAg定量1 000 IU/ml作為閾值，預(yù)測(cè)CHB的靈敏性和特異性分別為82.7%和66.2%；兩者聯(lián)合應(yīng)用可提高預(yù)測(cè)價(jià)值。JANG等[7]研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者HBsAg定量水平呈逐漸下降趨勢(shì)，分別為3.49 lgIU/ml、3.32 lgIU/ml和 3.01 lgIU/ml，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Child評(píng)分A、B和C級(jí)患者分別為3.43 lgIU/ml、3.21 lgIU/ml和 2.99 lgIU/ml，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與WONG等[8]的研究結(jié)果相似。KIM等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，非肝硬化慢性HBV感染組與肝硬化組比較，HBsAg定量更高。

2 HBsAg定量對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)

一般而言，非活動(dòng)性HBsAg攜帶者病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較小，而慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性CHB患者發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝癌的概率較高。因此對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者進(jìn)行病程分期是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的主要方法。但HBsAg定量對(duì)于同一病程分期患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)具有非常重要的價(jià)值。AHN等[10]對(duì)527例HBeAg陰性HBV DNA≥2 000 IU/ml的慢性HBV感染者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，無肝硬化患者基線HBsAg定量<1 000 IU/ml、1 000 IU/ml≤HBsAg<2 500 IU/ml、2 500 IU/ml≤HBsAg<5 000 IU/ml和HBsAg≥5 000 IU/ml的患者,隨訪5年累積逐漸控制為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的比例分別為20.5%、22.6%、2.9% 和8.5%。TSENG等[11]對(duì)1 068例HBsAg<1 000 IU/ml的HBeAg陰性慢性HBV攜帶者隨訪13.3年發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性CHB患者的年發(fā)病率為2.0%，而HBeAg陰性CHB患者發(fā)展為重度活動(dòng)性肝炎的年發(fā)病率為0.6%，發(fā)展為肝硬化的年發(fā)病率為0.3%，普遍低于HBsAg≥1 000 IU/ml的HBeAg陰性慢性HBV攜帶者。HBV DNA<2 000 IU/ml的HBeAg陰性患者，HBsAg水平與原發(fā)性肝癌的發(fā)病率明顯相關(guān)；HBsAg≥1 000 IU/ml發(fā)生原發(fā)性肝癌的概率為8%，而HBsAg<1 000 IU/ml發(fā)生原發(fā)性肝癌的概率為2%，HBsAg<100 IU/ml則發(fā)生原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)將更低。YANG等[12]研究也證實(shí)，HBsAg定量聯(lián)合HBV DNA定量能夠更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者發(fā)展為肝炎、肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。與低HBsAg定量(0.05～99 IU/ml)患者相比，HBsAg定量在100～999 IU/ml和 ≥1 000 IU/ml的患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.82(95%CI：0.90～3.68)和2.21(95%CI: 1.10～4.43)；與HBV DNA<2 000 IU/ml且HBsAg<100 IU/ml的患者比較, HBV DNA<2 000 IU/ml但HBsAg≥100 IU/ml患者的風(fēng)險(xiǎn)比為2.20(95%CI：1.07～4.49)，HBV DNA≥2 000 IU/ml但HBsAg<1 000 IU/ml的患者為6.94(95%CI：3.39～14.23)，HBV DNA≥2 000 IU/ml和HBsAg≥1 000 IU/ml 的患者為16.15(95%CI：7.60～34.32)。

3 HBsAg定量對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者自愈可能性預(yù)測(cè)

部分HBeAg陰性慢性HBV感染者可能逐漸自愈，低水平的HBsAg可作為自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因子。UNGTRAKUL等[13]對(duì)300例HBeAg陰性慢性HBV感染者隨訪24個(gè)月發(fā)現(xiàn)，5%的患者發(fā)生HBsAg清除；以HBsAg<50 IU/ml作為閾值預(yù)測(cè)HBsAg清除的靈敏性和特異性分別為100%和92%。HAN等[14]對(duì)634例HBeAg陰性慢性HBV感染者進(jìn)行6年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，有18.45%的患者出現(xiàn)HBsAg清除，年HBsAg清除率為3.08%。當(dāng)HBsAg基線水平<10 IU/ml時(shí)，預(yù)測(cè)6年后的自發(fā)性HBsAg清除的準(zhǔn)確性為93.4%，特異性和靈敏性分別為94.8%和87.2%，陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為79.1%及97.0%；且發(fā)現(xiàn)HBsAg基線水平<10 IU/ml是最佳臨界值。另一項(xiàng)對(duì)2 491例HBeAg陰性CHB患者進(jìn)行10年隨訪的大樣本研究[15]證實(shí)，HBsAg定量水平越低，自動(dòng)清除率越高，HBeAg陰性CHB患者13年累計(jì)HBsAg清除率在HBsAg定量≥1 000 IU/ml、100～999 IU/ml和<100 IU/ml的患者中分別為16.8%、53.6%和75.4%。

4 HBsAg定量對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者抗病毒療效的預(yù)測(cè)

抗病毒治療是阻止或延緩病情進(jìn)展的關(guān)鍵手段，目前主要治療藥物有干擾素和核苷(酸)類似物。HBeAg陰性慢性HBV感染者基線HBsAg水平及下降幅度對(duì)干擾素抗HBV療效有強(qiáng)預(yù)測(cè)作用。WANG等[16]對(duì)83例接受干擾素治療48周HBV DNA≥2 000 IU/ml的HBeAg陰性CHB進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束48周的病毒學(xué)應(yīng)答率是27.7%；基線HBsAg <1 250 IU/ml者治療結(jié)束后48周的持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答為50%，而基線HBsAg≥1 250 IU/ml者只有10.5%?？梢娀€HBsAg越低，實(shí)現(xiàn)持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答的概率越大。GOULIS等[17]對(duì)95例干擾素治療48周的HBeAg陰性患者隨訪48周，發(fā)現(xiàn)其中有23%的患者達(dá)到持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答，9.5%的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg清除；治療24周HBsAg定量較基線下降≥10%的患者有50%達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答；相反，24周HBsAg定量較基線下降<10%的患者僅6.7%達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，陰性預(yù)測(cè)值為93%。BOGLIONE等[18]對(duì)72例干擾素治療48周的HBeAg陰性CHB患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，12周HBsAg下降>0.5 IU/ml且HBV DNA下降≥2 lgIU/ml的患者，隨訪96周有13.9%達(dá)到持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答，8.3%出現(xiàn)HBsAg清除，4.2%實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換；反之12周HBsAg下降<0.5 IU/ml且HBV DNA下降<2 lgIU/ml的患者，96周后無患者達(dá)到持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答，陰性預(yù)測(cè)值為100%。因此提出12周HBsAg下降>0.5 IU/ml且HBV DNA下降≥2 lgIU/ml可作為干擾素治療48周的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，反之可作為停藥指征；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)治療24周時(shí)HBsAg定量達(dá)到≥7 500 IU/ml也是一個(gè)較強(qiáng)的停藥預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。提示干擾素治療HBeAg陰性慢性HBV感染者，早期HBsAg下降越大越易實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且基線HBsAg水平及治療12周和24周HBsAg下降值是極其關(guān)鍵的療效預(yù)測(cè)和停藥評(píng)判指標(biāo)[19-20]。

與干擾素相比，核苷(酸)類似物雖可更有效抑制病毒復(fù)制，但HBsAg滴度下降緩慢，療程更長。NAGATA等[21]對(duì)39例核苷類似物治療的HBeAg陰性慢性HBV感染者按APASL推薦停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥后隨訪9年，發(fā)現(xiàn)年HBsAg清除率為1.4%，停藥后累計(jì)復(fù)發(fā)率為48%。LIN等[22]對(duì)211例恩替卡韋治療2年以上的CHB患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，2.4 lgIU/ml是基線HBsAg對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的最佳閾值。PENG等[23]隨訪恩替卡韋治療的334例HBeAg陰性CHB患者49.2個(gè)月，HBsAg水平顯著下降，基線HBsAg<3 000 IU/ml且較基線下降≥75%，可作為治療5年后HBsAg下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，其陽性預(yù)測(cè)值為70%，陰性預(yù)測(cè)值為100%；所有基線HBsAg<100 IU/ml的患者HBsAg達(dá)到清除。

HBeAg陰性慢性HBV感染者HBsAg定量對(duì)核苷酸類似物聯(lián)合或序貫干擾素治療也有指導(dǎo)作用。TAKKENBERG等[24]對(duì)48例干擾素聯(lián)合阿德福韋治療48周的HBeAg陰性CHB患者隨訪2年，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療病毒學(xué)應(yīng)答率和HBsAg清除率分別為25%和17%。基線HBsAg為2.35 lgIU/ml的患者比3.55 lgIU/ml者更易達(dá)到HBsAg清除，基線HBsAg水平是HBsAg清除的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另有研究[25]對(duì)32例干擾素聯(lián)合替諾福韋治療3年的HBeAg陰性CHB患者隨訪，HBsAg清除率為18.7%，病毒學(xué)應(yīng)答為53.1%；并認(rèn)為3.141 lgIU/ml為最佳基線HBsAg預(yù)測(cè)閾值，陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為80.3%和76.5%。YAN等[26]對(duì)101例恩替卡韋治療24周的HBeAg陰性CHB患者分為3組，分別予以繼續(xù)原方案治療和序貫或聯(lián)合干擾素治療24周后，HBsAg清除率分別為0、9%和15%，HBsAg下降分別為0.056 lgIU/ml、0.6614 lgIU/ml和1.182 lgIU/ml，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(48周時(shí)HBsAg降低>1 lgIU/ml)分別為2%、40%和60%。提示聯(lián)合或序貫治療可提高HBsAg清除率及持續(xù)性病毒應(yīng)答率，且基線HBsAg<1 000 IU/ml及HBsAg下降>0.2 lgIU/ml者HBsAg清除率最高。

5 HBsAg定量對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者抗病毒停藥指征的判斷

干擾素抗病毒治療不僅可根據(jù)基線HBsAg定量及治療過程中HBsAg下降值來預(yù)測(cè)療效和指導(dǎo)停藥，治療結(jié)束時(shí)HBsAg定量對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者停藥也有非常重要的意義。JANSSEN等[27]發(fā)現(xiàn)，干擾素治療HBeAg陰性慢性肝炎患者結(jié)束時(shí)HBsAg<10 IU/ml的患者有52%在3年后達(dá)到HBsAg清除，而HBsAg>10 IU/ml的患者僅2%達(dá)到HBsAg清除，且發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平比HBV DNA水平能更好地預(yù)測(cè)HBsAg清除。

HBeAg陰性CHB核苷(酸)類似物治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)，目前各種指南尚未完全統(tǒng)一。YAO等[28]對(duì)119例拉米夫定和恩替卡韋治療的HBeAg陰性CHB患者，根據(jù)亞太肝病研究協(xié)會(huì)2012年指南標(biāo)準(zhǔn)停藥，結(jié)束后HBsAg≤200 IU/ml，進(jìn)行5年隨訪發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束后HBsAg<50 IU/ml且HBV DNA<2×105IU/ml的患者60個(gè)月時(shí)病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率分別為5%和0，相反HBsAg≥50 IU/ml且HBV DNA≥2×105IU/ml的患者60個(gè)月時(shí)病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率分別為80.7%和71.5%。且治療結(jié)束后HBsAg<50 IU/ml、51～100 IU/ml、101～150 IU/ml和151～200 IU/ml的患者60個(gè)月后HBsAg累積清除率分別為54.7%、66.5%、33.2%和20.3%。可見治療結(jié)束后HBsAg越低，治療效果越好，故而治療結(jié)束后HBsAg<50 IU/ml且HBV DNA<2×105IU/ml可作為最佳停藥的指征。但也有研究[29-30]認(rèn)為，治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平<200 IU/ml和<150 IU/ml分別是拉米夫定和恩替卡韋停止治療后HBeAg陰性患者HBV復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)因子。

核苷(酸)類似物聯(lián)合或序貫干擾素治療提高了核苷(酸)類似物停藥可能性，減少了復(fù)發(fā)率。目前對(duì)于核苷(酸)類似物聯(lián)合或序貫干擾素療法的停藥一般都基于基線HBsAg定量和HBsAg定量在治療過程中下降的程度來預(yù)判，而治療結(jié)束時(shí)HBsAg定量對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)研究尚少。

HBsAg定量對(duì)HBeAg陰性慢性HBV感染者的病程分期、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、抗病毒療效預(yù)測(cè)和停藥指征評(píng)判均有非常重要的價(jià)值；但各病程分期和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最佳閾值目前尚未統(tǒng)一，不同抗病毒治療藥物療效預(yù)測(cè)的最佳時(shí)間點(diǎn)和最佳閾值也有待進(jìn)一步研究。