DAAs治療慢性丙型肝炎患者獲得SVR后若干問(wèn)題探討

陳友惠，王 輝，馮 程

昆明市第三人民醫(yī)院肝病消化科，云南 昆明 650000

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的一個(gè)主要原因之一[1]。2015年全球約7 100萬(wàn)HCV感染者，患病率為1.0%[2]，其中有60%～85%的HCV感染者發(fā)展為CHC[3]，且目前尚無(wú)預(yù)防HCV感染的疫苗，因此HCV感染已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的世界公共衛(wèi)生問(wèn)題。世界衛(wèi)生組織(WHO)[4]提出，到2030年消除病毒性肝炎帶來(lái)的嚴(yán)重公共衛(wèi)生威脅，要求丙型病毒性肝炎發(fā)病率降低90%，死亡率降低65%，有90%的感染者被診斷，80%的被診斷者接受治療。

在直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAAs)上市前，聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林(即PR方案)是抗HCV治療的主要方案，使部分患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)，然而干擾素治療面臨著周期長(zhǎng)、SVR較低、停藥后易復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)多等問(wèn)題，使部分患者無(wú)法耐受，對(duì)于肝硬化失代償期或某些嚴(yán)重全身疾病為干擾素禁忌證的患者則無(wú)計(jì)可施。在2011年，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了第1代DAAs HCV非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4蛋白酶抑制劑Boceprevir (BOC)和Telaprevir (TEL)，使丙型肝炎治療取得了重大突破。隨后多種NS5A抑制劑和NS5B核苷/非核苷類(lèi)似物等DAAs陸續(xù)上市，目前采用多種不同作用位點(diǎn)的DAAs聯(lián)合治療，降低耐藥發(fā)生，能在短時(shí)間內(nèi)有效清除HCV，使越來(lái)越多的CHC患者獲得臨床治愈，因此，當(dāng)前臨床上更多關(guān)注DAAs治療獲得SVR后CHC患者的臨床結(jié)局。

1 CHC患者獲得SVR后相關(guān)性分析

1.1 獲得SVR后在肝纖維化及肝硬化方面的影響HCV感染是導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化的主要原因之一，多項(xiàng)研究[5-7]發(fā)現(xiàn)，根除HCV后獲得SVR相比未獲得SVR患者肝臟炎癥明顯減輕，肝纖維化、肝硬化相關(guān)指標(biāo)明顯改善，肝纖維化進(jìn)程得到延緩，且降低肝硬化等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率(見(jiàn)表1)。其機(jī)制可能與獲得SVR后停止刺激肝臟纖維化相關(guān)因素及細(xì)胞外基質(zhì)再吸收信號(hào)的激活，使肝臟的纖維化程度得到改善有關(guān)[8](見(jiàn)表1)。BACHOFNER等[9]回顧性分析392例CHC患者，平均隨訪18個(gè)月，研究發(fā)現(xiàn)，肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)、纖維化-4評(píng)分(FIB-4)指數(shù)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值指數(shù)(APRI)評(píng)分中位值分別從基線(xiàn)的12.65 kPa、2.54和1.10下降到獲得SVR后的8.55 kPa、1.80和0.43(P<0.001)，LSM下降了32.4%，由此表明，DAAs治療獲得SVR后肝纖維化及肝硬化的程度有所改善(見(jiàn)表1)。GARG等[10]研究也得出，丙肝肝硬化患者無(wú)論是處于代償性或失代償性，DAAs治療獲得SVR后的LSM、FIB-4指數(shù)和APRI評(píng)分均較治療前明顯降低(見(jiàn)表1)。但DI MARCO等[11]研究顯示，DAAs治療肝硬化失代償期伴有食管胃底靜脈曲張的患者獲得SVR患者每年有5.9%出現(xiàn)靜脈曲張，可見(jiàn)清除HCV并不導(dǎo)致嚴(yán)重門(mén)脈高壓的顯著回歸，即使無(wú)HCV復(fù)制，也不能阻止肝硬化失代償進(jìn)一步發(fā)展及減少死亡率。但是此類(lèi)研究樣本量較小，隨訪時(shí)間短，需要多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)肝硬化患者DAAs治療獲得SVR后肝硬化失代償進(jìn)一步發(fā)展及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.2 獲得SVR后在臨床特征方面的影響已有報(bào)道[12]稱(chēng)，根除HCV可減輕HCV復(fù)制引起的損傷和炎癥而迅速改善肝功能，且門(mén)靜脈壓力及肝衰竭相關(guān)指標(biāo)也隨之降低。GARG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，代償期和失代償期丙肝肝硬化DAAs治療SVR 12周后MELD-Na評(píng)分分別從基線(xiàn)的(9.93±2.04)分、(20.70±4.52)分降至(7.21±0.92)分、(14.23±4.51)分(P<0.0001)，DAAs治療獲得SVR后肝硬化患者M(jìn)ELD-Na評(píng)分明顯改善，且研究還發(fā)現(xiàn)，所有患者SVR 12周后Child-Turcotte-Pugh分級(jí)(CTP)均較基線(xiàn)明顯升高，肝功能有所恢復(fù)。多項(xiàng)研究[12-13]也得出類(lèi)似的結(jié)果。CHC相關(guān)肝硬化引起的門(mén)靜脈高壓會(huì)導(dǎo)致血小板減少及脾腫大，因此血小板的數(shù)量變化及脾臟大小是評(píng)估門(mén)靜脈壓力演變的一種非侵入性替代方法，有研究[14]對(duì)464例丙肝患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，DAAs治療獲得SVR患者血小板計(jì)數(shù)較治療前增加35×109L-1(P<0.001)，脾臟大小(縱向直徑)平均下降1.0 cm(IQR：0.3～2.0)。未獲得SVR組血小板計(jì)數(shù)較治療前下降17×109L-1(P<0.001)，而脾臟中位數(shù)大小增加0.6 cm(P<0.001)，研究表明，通過(guò)DAAs根除HCV后脾臟明顯減小和血小板計(jì)數(shù)增加，代表門(mén)靜脈壓力有所降低(見(jiàn)表1)。LENS等[15]分析226例Child A/B丙肝肝硬化患者門(mén)靜脈壓力變化，DAAs治療獲得SVR 24周后肝靜脈壓力梯度(HVPG)從治療前中位值的15 mmHg下降至13 mmHg，減少(2.1±3.2)mmHg(P<0.001)，可見(jiàn)DAAs治療獲得SVR后顯著降低了HVPG(見(jiàn)表1)。

1.3 SVR后患者在肝移植方面的影響根除HCV后可減輕肝臟炎癥，肝臟疾病的嚴(yán)重程度得到改善,需要肝移植治療的患者數(shù)量也會(huì)大幅度減少，且已經(jīng)肝移植患者存活率顯著增加[16-17]。PASCASIO等[18]報(bào)道在歐洲等待肝臟移植的患者中，有19%～24%的患者因在DAAs治療后終末期肝病模型(MELD)評(píng)分和CTP評(píng)分明顯改善，而被從肝臟移植名單中移除。自從DAAs開(kāi)始常規(guī)治療以來(lái)，在美國(guó)HCV相關(guān)肝移植治療例數(shù)下降了30%[19]，在歐洲HCV相關(guān)肝移植治療例數(shù)下降了12.4%[20](見(jiàn)表1)。一項(xiàng)來(lái)自西班牙研究[21]納入1 483例患者，根據(jù)不同的抗病毒療法分為兩個(gè)階段：2008-2013年(基于干擾素的療法)和2014-2016年(DAAs治療)。結(jié)果顯示，CHC患者中因出現(xiàn)失代償性肝硬化患者減少，CHC相關(guān)肝病等待肝移植患者數(shù)量顯著下降，從2008-2013年的47%降至2014-2016年的35%(P<0.001)。此外，在第2階段3年后的肝移植患者存活率顯著增加(從82%增加至91%，P=0.002)。

1.4 SVR后患者在肝外表現(xiàn)方面的影響有43%～85%的CHC患者伴有一系列肝外表現(xiàn)及癥狀，累及多個(gè)器官組織。最常見(jiàn)的是混合性冷球蛋白血癥，表現(xiàn)為可觸及的紫癜、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、疲乏、周?chē)窠?jīng)病變和膜性腎病。而HCV感染誘發(fā)的血液系統(tǒng)疾病還表現(xiàn)有霍奇金及非霍奇金淋巴瘤(NHL)等。此外還涉及血糖異常、皮膚卟啉病、自身免疫性疾病及部分心肺疾病等表現(xiàn)。

隨著病毒清除肝外表現(xiàn)及癥狀得以改善，冷球蛋白水平減少，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，多數(shù)患者混合冷球蛋白血癥表現(xiàn)如紫癜、腹部或肌肉骨骼疼痛等持續(xù)改善，但腎病和神經(jīng)病變并發(fā)癥效果稍差[22](見(jiàn)表1)。SAADOUN等[23]報(bào)道獲得SVR后患者的冷球蛋白水平從基線(xiàn)時(shí)的(0.56±0.18)g/L降至(0.21±0.14)g/L，且有50%的患者未檢測(cè)到冷球蛋白，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月，無(wú)患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝外不良事件或血管炎復(fù)發(fā)。在法國(guó)的一個(gè)隊(duì)列研究中，DAAs治療獲得SVR的患者相比治療前血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較低，包括中風(fēng)、缺血性心臟病和心律失常[24](見(jiàn)表1)。并且獲得SVR患者頸動(dòng)脈粥樣硬化也明顯減少[25](見(jiàn)表1)。PERSICO等[26]研究報(bào)道，化療期間接受DAAs治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者與未接受抗病毒治療的HCV相關(guān)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者相比，存活時(shí)間更長(zhǎng)。還有研究[27-29]發(fā)現(xiàn)，DAAs治療后低級(jí)別NHL分化程度有所好轉(zhuǎn)。

既往已有研究發(fā)現(xiàn)，血糖異常與HCV感染具有明顯相關(guān)性。其機(jī)制可能是HCV感染來(lái)源的miRNA可調(diào)節(jié)外周組織中導(dǎo)致胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和糖尿病的基因表達(dá)，引起糖尿病和IR發(fā)生[30]，因此根除HCV可改善HCV相關(guān)糖尿病患者的血糖水平，降低糖化血紅蛋白水平，改善胰島素靈敏性和IR[30-33](見(jiàn)表1)。ADINOLFI等[31]發(fā)現(xiàn)，在獲得SVR患者中有76%觀察到IR消失或顯著降低，而在未治療患者中無(wú)變化。此外，胰腺細(xì)胞的功能也有顯著改善，可預(yù)防與IR相關(guān)的病理反應(yīng)，如肝臟纖維化進(jìn)展，進(jìn)展至2型糖尿病、代謝綜合征和心血管相關(guān)疾病等。但有研究[34]納入384例合并2型糖尿病的丙型肝炎患者，在根除HCV后可在治療后短時(shí)間內(nèi)顯著降低糖化血紅蛋白水平，但這種降低并不能長(zhǎng)期持續(xù)。在SVR后不到3年，糖化血紅蛋白反彈到類(lèi)似未治療/治療失敗患者的水平，并高于2型糖尿病推薦維持水平。因此還需要加大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間的更多研究去觀察DAAs治療獲得SVR后患者肝外表現(xiàn)及癥狀。

1.5 獲得SVR后在CHC相關(guān)病死率方面的影響DAAs治療CHC獲得SVR后可改善患者的預(yù)后，降低HCV相關(guān)病死率，尤其是肝硬化患者[8]。近年來(lái)，陸續(xù)也有一些文獻(xiàn)報(bào)道了類(lèi)似的結(jié)論。有研究[5]納入103 346例早期肝病的CHC患者(FIB-4≤3.25，無(wú)肝硬化、HCC、肝移植病史)，發(fā)現(xiàn)DAAs治療后獲得SVR人群的死亡率(1.18%)比未獲得SVR人群的死亡率(2.84%)及未治療人群的死亡率(3.84%)明顯降低(P<0.001)。研究還發(fā)現(xiàn)，SVR患者FIB-4<1.45和1.45～3.25死亡率分別為46.0%和63.2%(P<0.001)，未獲得SVR的患者FIB-4<1.45和1.45～3.25死亡率分別為66.7%和70.6%(P<0.001)，纖維化程度越高(FIB-4指數(shù)越高)，患者病死率越高，多因素分析顯示，纖維化程度是影響病死率的因素之一。BACKUS等[6]回顧性分析15 059例晚期肝硬化患者(FIB-4>3.25)，平均隨訪1.6年，獲得SVR患者的死亡率(2.6%)與未獲得SVR患者的死亡率(12.3%)相比下降(P<0.001)(見(jiàn)表1)。但這些文獻(xiàn)缺乏關(guān)于死亡的具體原因分析，對(duì)病死率下降的解釋缺乏充足的證據(jù)，在盡量控制干擾因素，其死亡率下降可能與患者之間基線(xiàn)不平衡有關(guān)。

1.6 SVR后HCC發(fā)生率方面的影響慢性HCV感染中每年HCC的發(fā)病率隨著肝纖維化的進(jìn)程而顯著升高，未經(jīng)治療的肝硬化患者HCC的發(fā)病率為2%～8%[35]。多數(shù)研究[8,10]報(bào)道，根除病毒后可使HCC發(fā)生率降低，然而，即使CHC獲得了SVR，仍存在發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，特別是肝硬化患者。FINKELMEIER等[36]也提出根除HCV獲得SVR對(duì)預(yù)防肝癌的發(fā)生至關(guān)重要，且研究還發(fā)現(xiàn)，HCC發(fā)病率、生存率在DAAs治療和干擾素治療方面無(wú)顯著差異。BACKUS等[8]研究顯示，DAAs治療后獲得SVR患者相比未獲得SVR患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了2.5～5倍。有研究[10]回顧性分析既往無(wú)HCC的15 059例晚期肝病患者(FIB-4>3.25肝硬化患者)，獲得SVR的患者中HCC發(fā)生率(1.9%)較無(wú)SVR患者的HCC發(fā)生率(11.5%)降低(P<0.001)(見(jiàn)表1)。但早期對(duì)DAAs的研究提出DAAs治療的丙肝肝硬化患者根除HCV后HCC的發(fā)病率并未降低[37-38]。但此類(lèi)早期研究隨訪時(shí)間較短，且樣本量較小，考慮DAAs治療相關(guān)的HCC發(fā)病率較高，可能是由于DAAs治療多用于肝癌風(fēng)險(xiǎn)較高的人群。

已有多數(shù)研究證明，DAAs治療不會(huì)導(dǎo)致HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加[39-40]。有一系統(tǒng)綜述[41]納入24項(xiàng)研究(n=1 820例)，DAAs治療后HCC患者復(fù)發(fā)比例范圍為0～59%。其中在11項(xiàng)研究中HCC復(fù)發(fā)率為21.9%(95%CI：16.2%～28.3%)，然而，該研究提出這幾項(xiàng)研究DAAs治療后HCC復(fù)發(fā)率高的數(shù)據(jù)質(zhì)量并不高。但部分研究得出相反的結(jié)果，有隊(duì)列研究報(bào)道DAAs治療增加了HCC的發(fā)病率，包括原發(fā)性HCC及復(fù)發(fā)性HCC[42]。此外，目前還不清楚不同DAAs在抗病毒后HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否存在差異，MUN等[43]觀察33 137名退伍軍人，使用4種DAAs治療方案(±利巴韋林)：Paritaprevir/利托那韋/Ombitasvir/Dasabuvir (n=6 289)、索非布韋(n=4 356)、索非布韋/Simeprevir(n=3 210)和Ledipasvir/索非布韋(n=19 282)，平均隨訪1.52年，研究結(jié)果顯示，不同DAAs方案之間發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)研究(62例)報(bào)道，既往有HCC并通過(guò)各種治療方式治療后的患者經(jīng)過(guò)DAAs治療獲得SVR后，HCC復(fù)發(fā)率為26.7%～87.5%，尤其是發(fā)生在開(kāi)始治療前6個(gè)月內(nèi)[44]。但這些研究均為非前瞻性研究并缺乏合適的對(duì)照組，樣本量較小，隨訪時(shí)間太短，基線(xiàn)不平衡，方法學(xué)欠佳，因此研究數(shù)據(jù)和結(jié)論的準(zhǔn)確性存在爭(zhēng)議。目前更多研究支持獲得SVR只能降低肝硬化患者HCC發(fā)生率，并不能完全消除HCC的發(fā)生，即使獲得SVR的肝硬化患者，仍需定期隨訪和觀察。所以，了解DAAs治療CHC患者獲得SVR后發(fā)生HCC的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)需要更多前瞻性多中心研究來(lái)判斷。

2 小結(jié)

總之，隨著DAAs的陸續(xù)上市，治愈CHC已不再困難。多項(xiàng)研究已表明DAAs藥物治療CHC患者的安全性及有效性，DAAs治療后獲得SVR患者明顯降低CHC相關(guān)病死率、肝癌發(fā)生率，此外，肝臟炎癥明顯減輕，肝硬化進(jìn)展速度也明顯減慢，肝炎進(jìn)展至肝硬化的比例及需要肝移植的患者數(shù)量大幅下降，肝外癥狀及表現(xiàn)得以改善。獲得SVR患者降低HCC發(fā)生率，但并不等于完全消除，仍存在發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于肝硬化患者，即使獲得SVR也應(yīng)進(jìn)行肝癌篩查。隨著獲得SVR人群越來(lái)越多，未來(lái)研究將轉(zhuǎn)移到獲得SVR患者的遠(yuǎn)期療效及難治性CHC、復(fù)發(fā)性CHC患者抗病毒治療上。

表1 DAAs治療的潛在益處