腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷與乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的關(guān)系

潘 紅，周文斌， 王 水

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，江蘇 南京 210036）

乳腺癌已成為我國女性最常見的惡性腫瘤。近年來乳腺癌的治療理念更新迭代，從個(gè)體的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到目前的個(gè)體化精準(zhǔn)治療，乳腺癌的綜合治療模式已取得長足的進(jìn)步。其中外科治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。近年來在大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下，乳腺癌外科治療理念正在發(fā)生著深刻的變革。多項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果使得乳腺癌外科治療逐漸走上個(gè)體化精準(zhǔn)之路。腋窩的處理也從單一的手術(shù)治療逐漸演變?yōu)樾瓒鄬W(xué)科干預(yù)的個(gè)體化治療模式。

前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy,SLNB）是乳腺癌外科治療史上里程碑式的進(jìn)步，已成為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node,SLN）陰性時(shí)，繼續(xù)行腋窩淋巴結(jié)清掃 （axillary lymph node dissection,ALND）并不能改善病人的預(yù)后[1-2]?；诖?，越來越多的SLN陰性病人豁免了ALND。然而，隨著臨床研究證據(jù)的不斷更新，SLNB的應(yīng)用策略也隨之發(fā)生改變。目前仍存在許多值得探討的問題。腫瘤轉(zhuǎn)移灶占整個(gè)淋巴結(jié)的比例為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷。本文主要探討基于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷的SLNB的臨床應(yīng)用。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷增加導(dǎo)致SLNB假陰性

SLNB的核心問題是SLN的假陰性，排除手術(shù)技巧問題，最重要的是需選擇合適的乳腺癌病人行SLNB。既往研究表明，對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移負(fù)荷較低的病人，SLNB的假陰性率非常低；對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷較大的病人，其假陰性率顯著上升。

回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷的增加，SLN對檢測核素的攝取逐漸減少，從而影響SLN的檢出[3-5]。假陰性病例的陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷往往較大，淋巴結(jié)切面中轉(zhuǎn)移病灶占淋巴結(jié)面積的比例較大。簡而言之，SLNB的假陰性與轉(zhuǎn)移灶在淋巴結(jié)中的占比相關(guān)，而非轉(zhuǎn)移灶本身大小。筆者回顧性分析了408例SLNB后行ALND的病例，發(fā)現(xiàn)28例SLNB假陰性，其中15例非SLN陽性≥2枚。轉(zhuǎn)移灶占淋巴結(jié)60%以上有15例，其中11例轉(zhuǎn)移灶占據(jù)淋巴結(jié)達(dá)90%以上，幾乎占整個(gè)淋巴結(jié)[6]。再次提示轉(zhuǎn)移灶在淋巴結(jié)中占比的重要性。隨后筆者在擬行ALND的乳腺癌病人中，進(jìn)一步探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷對淋巴引流的影響[6]。術(shù)前1 d將納米炭混懸注射液卡納琳注射于乳腺癌病人的乳暈下，給予充分的淋巴引流時(shí)間。所有病人均接受ALND，術(shù)后解剖分離腋窩淋巴結(jié)，觀察腋窩淋巴結(jié)染色及轉(zhuǎn)移情況。研究發(fā)現(xiàn)，黑染淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，未染色淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，且其轉(zhuǎn)移負(fù)荷較大。其中5例的黑染淋巴結(jié)均未發(fā)生轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)均未被染色。以上研究側(cè)面證實(shí)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷較大，特別是轉(zhuǎn)移灶占據(jù)淋巴結(jié)面積的比例較大者，影響SLN的檢出，增加假陰性發(fā)生。這可能是腫瘤阻塞了淋巴引流通道所導(dǎo)致。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，當(dāng)淋巴結(jié)僅有少量腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，SLN通道能正常引流，SLN可被顯示。當(dāng)SLN被腫瘤完全占據(jù)后，前哨淋巴通道受阻，淋巴引流改道。此時(shí)檢出的SLN非當(dāng)初的淋巴結(jié)[7]。該研究直接證實(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷過大阻塞淋巴通道，導(dǎo)致淋巴引流改道。該現(xiàn)象在陰莖癌中同樣被證實(shí)[8]。該研究提示異常部位的SLN可能與異常的淋巴引流有關(guān)。因此，術(shù)前腋窩淋巴結(jié)的精準(zhǔn)評估顯得至關(guān)重要。治療前初步判斷乳腺癌病人腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷的大小，可為SLNB作有的放矢的應(yīng)用。

既往研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前超聲造影的SLN顯示技術(shù)，可較準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)狀態(tài)[9]。術(shù)前將超聲造影劑注入乳暈下，而非血管內(nèi)，造影劑匯集經(jīng)前哨淋巴通道到達(dá)SLN。該技術(shù)可在術(shù)前個(gè)體化判斷SLN通道數(shù)和SLN個(gè)數(shù)，且可初步判斷SLN是否轉(zhuǎn)移，更好指導(dǎo)SLNB，降低假陰性率。同樣文獻(xiàn)提示，CT淋巴管顯影技術(shù)可在術(shù)前顯示SLN通道及SLN，有助SLNB 的開展[10]。

腋窩淋巴結(jié)低轉(zhuǎn)移負(fù)荷下的SLNB

自SLNB提出至今，SLN陽性的乳腺癌病人已以ALND為標(biāo)準(zhǔn)治療方式。然而，ALND可能引起一系列術(shù)后并發(fā)癥，如發(fā)生上肢淋巴水腫、上肢活動(dòng)障礙等，影響生活質(zhì)量。近年研究表明，對于SLN低負(fù)荷轉(zhuǎn)移的病人可豁免行ALND。IBCSG 23-01研究[11]探討SLN微轉(zhuǎn)移病人行ALND對生存期的影響。該研究納入934例腫瘤最大徑≤5 cm，僅合并SLN微轉(zhuǎn)移的病人，隨機(jī)分成ALND組與非ALND組。中位隨訪5年，非ALND組與ALND組相比，無病生存率（disease-free surviva，DFS）、總生存率（overall survival，OS）等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在中位隨訪9.7年后，兩組的DFS與OS差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究提示，SLN微轉(zhuǎn)移的病人無需行ALND。對于SLN宏轉(zhuǎn)移，特別是1～2枚SLN陽性的病人，仍可豁免ALND。ACOSOG Z0011臨床研究[12]納入891例T1～T2期、臨床檢查腋窩淋巴結(jié)陰性、1～2枚SLN陽性的早期乳腺癌病人，所有病人均接受保乳手術(shù)聯(lián)合放療。10年隨訪結(jié)果顯示，SLNB后未行ALND的病人DFS及OS不低于行ALND的病人。紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）參照Z0011結(jié)果證實(shí)這種情況下豁免ALND的可靠性[13]。 此外，EORTC 10981-22023 AMAROS臨床研究[14]評估腋窩放療（axillary radiation therapy,AxRT）是否可達(dá)到與ALND相似的效果。研究共納入1 425例臨床T1-2N0、但存在1～2枚SLN陽性的乳腺癌病人，分別行ALND和AxRT。10年隨訪顯示，兩組間腋窩復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DFS與OS差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且AxRT組淋巴水腫的發(fā)生率比ALND低。10年后AxRT組第2原發(fā)腫瘤發(fā)生率（包括對側(cè)乳房導(dǎo)管原位癌）高于ALND組，但絕對數(shù)相差仍很小。結(jié)果表明，對于SLN陽性的早期乳腺癌病人，AxRT替代ALND是一種安全的治療方法。

以上研究提示，對于SLN低轉(zhuǎn)移負(fù)荷的早期乳腺癌病人，包括微轉(zhuǎn)移及1～2枚宏轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)內(nèi)存在1個(gè)以上直徑＞2 mm的腫瘤病灶），如行保乳手術(shù)聯(lián)合全乳放療，腋窩可不行ALND，同時(shí)腋窩也可不予放療；如行全乳切除，可行AxRT替代ALND，使更多腋窩淋巴結(jié)低轉(zhuǎn)移負(fù)荷的乳腺癌病人豁免ALND，提高生活質(zhì)量。

此外，未來更值得關(guān)注的是，如能通過術(shù)前影像學(xué)檢查準(zhǔn)確地篩選出腋窩淋巴結(jié)陰性的病人，是否可進(jìn)一步豁免SLNB？正在進(jìn)行的SOUND研究（NCT 02167490）和 INSEMA 研究（NCT 02466737）或許可回答這一問題，研究結(jié)果公布后可能改變目前的臨床實(shí)踐[15]。

腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷下的SLNB

對于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷較大的病人，直接行SLNB，其假陰性率較高。主要原因可能是真正的SLN隨著病程的進(jìn)展，被腫瘤所占據(jù)，導(dǎo)致前哨淋巴通道發(fā)生改變。對于這部分病人，可通過新輔助化療實(shí)現(xiàn)腋窩降期，進(jìn)而實(shí)施SLNB，豁免ALND。但新輔助化療并不能完全實(shí)現(xiàn)腋窩降期，可能會(huì)導(dǎo)致化療前陽性SLN中的轉(zhuǎn)移灶消失，后續(xù)非SLN仍存在轉(zhuǎn)移灶。另外，新輔助化療可能會(huì)破壞淋巴網(wǎng)的結(jié)構(gòu)，使淋巴通道阻塞和纖維化，進(jìn)而改變淋巴引流途徑，改變SLNB的定位，造成化療后SLNB假陰性率升高。因此，對于新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷大而在化療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性的病人行SLNB需謹(jǐn)慎。ACOSOGZ1071研究[16]納入新輔助化療后接受SLNB+ALND的乳腺癌病人，單標(biāo)記法SLNB假陰性率為20.3%，雙標(biāo)記法假陰性率為10.8%；SLN檢出數(shù)為1~2枚時(shí)假陰性率為21.2%。雙染料法及SLN檢出數(shù)≥3枚時(shí)，SLNB假陰性率可降低到10%以下。SENTINA研究[17]納入1 737例乳腺癌病人。其中592例病人行新輔助化療后，臨床評估腋窩淋巴結(jié)由陽性轉(zhuǎn)為陰性，SLNB假陰性率為14.2%，SLN檢出數(shù)為1～2枚時(shí)假陰性率為21.8%，而當(dāng)SLN檢出數(shù)為3～5枚時(shí)假陰性率可降至4.9%。核素和染料雙標(biāo)記法示蹤SLNB的假陰性率為8.6%。此外，如能將轉(zhuǎn)移負(fù)荷較大的SLN全部標(biāo)記出來，可進(jìn)一步降低SLNB的假陰性率。Caudle等[18]開展一項(xiàng)靶向性ALND。該技術(shù)可使SLNB的假陰性率顯著降低。在新輔助化療前，將陽性淋巴結(jié)標(biāo)記，在新輔助化療后將標(biāo)記的淋巴結(jié)和SLN一并摘除，其假陰性率可降低至2.4%。

目前，使用雙標(biāo)記法、SLN檢出數(shù)≥3枚及靶向性ALND是提高腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷高的病人新輔助化療后SLNB檢出率并降低假陰性率從而豁免ALND的重要途徑。目前正開展的NSABP B51/Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）1304 試驗(yàn)探索新輔助化療前cT1~3N1的乳腺癌病人（通過穿刺確診腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)），化療后SLNB證實(shí)淋巴結(jié)陰性的病人，增加腋窩局部區(qū)域放療是否能達(dá)到更佳療效。ALLIANCE11-202試驗(yàn)探討新輔助化療后SLN為ypN+（新輔助治療后淋巴結(jié)內(nèi)有癌殘留）的病人不施行ALND，僅行區(qū)域放療，是否能獲得不低于ALND聯(lián)合放療的治療效果。這兩項(xiàng)研究結(jié)果公布后，必將給腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷高的病人帶來福音，進(jìn)一步改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量。

值得關(guān)注的是，對于不同分子分型的乳腺癌，新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率差異較大。對于HER2陽性和三陰型乳腺癌病人，新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)pCR率較高，可能更易從新輔助化療后SLNB中獲益。對于Luminal型乳腺癌病人，新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)pCR率較低。相對于新輔助化療后行SLNB，于化療前行SLNB，更利于病人豁免ALND。

總 結(jié)

隨著對腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的深入、乳腺癌綜合治療的發(fā)展及腋窩淋巴結(jié)處理理念的變遷，腋窩淋巴結(jié)的外科治療已從過去單一的治療手段轉(zhuǎn)變至目前的個(gè)體化綜合治療體系中，已逐漸完成從“巨創(chuàng)”到“微創(chuàng)”的過渡。SLNB在乳腺癌病人的個(gè)體化治療上已取得長足的進(jìn)步，在減少病人術(shù)后并發(fā)癥及改善生活質(zhì)量上帶來極大的獲益。通過術(shù)前對腋窩淋巴結(jié)的精準(zhǔn)評估，根據(jù)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷的大小選擇SLNB合適的時(shí)機(jī)及人群，爭取使越來越多的乳腺癌病人豁免ALND，不僅僅限于SLN陰性病人。隨著越來越多臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，乳腺癌腋窩治療的模式將更趨完善，使病人最大限度的受益。