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    單、雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤臨床特點分析*

    2019-12-20 05:05:24張詩婷高洪偉王海寧洪天配
    中國微創(chuàng)外科雜志 2019年12期
    關鍵詞:嗜鉻細胞雙側(cè)單側(cè)

    張詩婷 田 勍 高洪偉 王海寧 洪天配

    (北京大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100191)

    腎上腺嗜鉻細胞瘤是起源于腎上腺髓質(zhì)的腫瘤,可引起血壓升高等一系列臨床癥候群,并可使心、腦、腎等器官出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥[1]。嗜鉻細胞瘤是內(nèi)分泌性高血壓的主要原因之一,Gunawardane等[2]報道在普通門診高血壓中,嗜鉻細胞瘤患病率為0.2%~0.6%。腎上腺嗜鉻細胞瘤中,雙側(cè)嗜鉻細胞瘤所占比例較小(10%~20%)[3]。目前國內(nèi)外對于雙側(cè)嗜鉻細胞瘤臨床特點與術后轉(zhuǎn)歸的研究少見。本回顧性研究收集我院近24年來手術病理證實的雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤的病歷資料,分析其臨床特點,并與單側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤進行比較,旨在為內(nèi)、外科醫(yī)師深入了解雙側(cè)嗜鉻細胞瘤的臨床特點、診斷、治療以及圍手術期管理提供一定的臨床研究證據(jù)。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    選取1994~2017年在北京大學第三醫(yī)院住院,經(jīng)實驗室檢查、影像學、手術病理證實的腎上腺嗜鉻細胞瘤。同一患者多次就診,記錄最后一次住院診治信息。排除標準:無手術病理診斷者。

    1.2 研究方法

    從我院病案管理系統(tǒng)檢索1994年1月1日~2017年12月31日出院診斷中包括“腎上腺腫瘤”、“腎上腺腫物”、“腎上腺占位”、“嗜鉻細胞瘤”的病例,再從檢索結(jié)果中篩選有腎上腺影像學檢查結(jié)果且經(jīng)手術病理證實的腎上腺嗜鉻細胞瘤。雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤:雙側(cè)手術病理證實為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤,或一側(cè)手術病理證實為嗜鉻細胞瘤,對側(cè)為影像學診斷嗜鉻細胞瘤;單側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤:影像學上僅有單側(cè)腎上腺占位表現(xiàn),且手術病理證實為腎上腺嗜鉻細胞瘤。

    記錄病歷資料,包括一般情況(性別、年齡、家族史),臨床表現(xiàn),內(nèi)分泌功能檢查結(jié)果,腎上腺影像學(CT或MRI)資料,合并癥(糖代謝異常、冠心病、腦卒中等),手術方式,術后病理學診斷,術后復發(fā)等。所有臨床資料、影像學檢查和實驗室檢查數(shù)據(jù),均根據(jù)目前臨床上常用或公認的診斷標準或共識進行再次診斷。腎上腺影像學結(jié)果均來源于放射科一名閱片醫(yī)師和一名復審醫(yī)師共同出具的正式報告中的具體描述。

    血兒茶酚胺[去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、腎上腺素(epinephrine,E)、多巴胺(dopamin,DA)],24 h尿香草扁桃酸(vanillylmandelie acid,VMA),高于我院實驗室正常參考值上限,腎上腺CT或MRI提示瘤體較大、密度不均勻,疑診為嗜鉻細胞瘤[1],行腎上腺腫物切除術,術后病理學明確診斷。

    1.3 統(tǒng)計學方法

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    1994~2017年我院住院診治的腎上腺病變共3017例,其中102例經(jīng)手術病理證實為腎上腺嗜鉻細胞瘤。

    雙側(cè)組13例,男6例,女7例,確診時年齡30(6,69)歲。4例(30.8%)有腎上腺腫物家族史,其中2例有腎上腺嗜鉻細胞瘤家族史。1例基因診斷為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia,MEN)2A型,1例基因診斷為Von Hipple-Lindau(VHL)綜合征。12例就診時即發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺占位,另1例在一側(cè)嗜鉻細胞瘤手術后1年發(fā)現(xiàn)對側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤。

    單側(cè)組89例,男40例,女49例,確診時年齡46(16,83)歲。均無腎上腺腫物家族史。

    與單側(cè)組相比,雙側(cè)組確診時年輕(Z=-2.560,P=0.010),腎上腺腫物家族史比例高(Fisher精確檢驗,P=0.000)。

    2.2 臨床表現(xiàn)和合并癥

    見表1,雙側(cè)組出現(xiàn)頭痛、大汗的比例明顯高于單側(cè)組(P<0.05),而有高血壓、心悸或心率≥100次/min、頭暈、惡心嘔吐等臨床表現(xiàn)的比例,以及合并糖代謝異常[4]的比例,雙側(cè)組雖較單側(cè)組高,但未達到明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。雙側(cè)組均有臨床癥狀,單側(cè)組22例(24.7%)無明顯臨床癥狀。

    表1 單、雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤臨床表現(xiàn)和糖代謝情況的比較[n(%)]

    診斷標準:高血壓,癥狀發(fā)作時或入院查體收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg;心悸,為患者癥狀發(fā)作時的主觀感受或入院查體心率≥100次/min;頭痛、大汗、頭暈、惡心嘔吐、腹痛、腰痛均為癥狀發(fā)作時的主觀感受;糖代謝異常為符合臨床診斷標準[4]的糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損

    2.3 實驗室檢查和影像學檢查

    見表2。雙側(cè)組血兒茶酚胺、尿VMA升高的比例均高于單側(cè)組,但未達到明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。2組CT特點無明顯差異,大部分表現(xiàn)為腎上腺區(qū)類圓形或團塊狀軟組織腫塊,邊界清晰,腫塊內(nèi)密度不均,增強后隨時間進程明顯不均勻強化,部分病灶內(nèi)見不同程度壞死、囊變,增強掃描不強化。

    2.4 手術病理結(jié)果

    雙側(cè)組13例中,腫瘤最大徑6.0(4.3,7.9)cm,重量58.0(12.7,201.6)g(最大徑和重量均為單個腫瘤測量值)。其中11例行雙側(cè)嗜鉻細胞瘤切除術,2例行單側(cè)嗜鉻細胞瘤切除術。行雙側(cè)嗜鉻細胞瘤手術的患者中,4例(30.8%)至少一側(cè)有2個以上腫瘤,最多6個腫瘤;雙側(cè)腎上腺均為多個腫瘤1例,左側(cè)多個腫瘤右側(cè)單個腫瘤2例,右側(cè)多個腫瘤左側(cè)單個腫瘤1例。行單側(cè)嗜鉻細胞瘤手術的2例術側(cè)均為單個腫物。

    表2 單、雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤實驗室檢查、CT特點的比較

    NE:去甲腎上腺素(正常參考值0.51~3.26 pmol/ml);E:腎上腺素(正常參考值0.05~1.39 pmol/ml);DA:多巴胺(正常參考值0.07~0.68 pmol/ml);VMA:香草扁桃酸(正常參考值1.9~13.6 mg/24 h尿)

    *Fisher精確檢驗

    單側(cè)組89例中,腫瘤最大徑5.0(4.0, 6.9)cm,重量32.2(16.8, 70.0)g,與雙側(cè)組差異無顯著性(Z=-0.707,P=0.480;Z=-0.438,P=0.661)。其中1例(1.1%)術側(cè)有2個腫瘤,其余均為單個腫瘤,單側(cè)為多個腫瘤的比例明顯低于雙側(cè)組(Fisher精確檢驗,P=0.001)。

    單、雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤手術病理免疫組化結(jié)果比較見表3。雙側(cè)組Melan-A陽性表達率明顯高于單側(cè)組(P<0.05),其余染色結(jié)果2組間無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

    表3 單、雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤手術病理免疫組化結(jié)果比較

    *Fisher精確檢驗

    2.5 臨床轉(zhuǎn)歸

    雙側(cè)組3例(23.1%)術后嗜鉻細胞瘤復發(fā)。雙側(cè)組10例獲得隨訪,術后血壓控制良好(收縮壓<140 mm Hg且舒張壓<90 mm Hg),其中2例(15.4%)術后需長期糖皮質(zhì)激素替代治療。單側(cè)組缺乏隨訪數(shù)據(jù)。

    3 討論

    嗜鉻細胞瘤累及雙側(cè)腎上腺的僅占10%~20%[3]。雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤可分為2類,一類為同期雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤,另一類為異時雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤,即腎上腺嗜鉻細胞瘤切除術后對側(cè)新出現(xiàn)的腎上腺嗜鉻細胞瘤。本研究中,雙側(cè)嗜鉻細胞瘤占嗜鉻細胞瘤總數(shù)的12.7%(13/102),與既往研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示,與單側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤相比,雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤患者發(fā)病早,腎上腺腫物家族史多見,一側(cè)多發(fā)腫瘤發(fā)生率高,術后復發(fā)率高,該結(jié)果與童安莉等[5]的研究結(jié)果一致。雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤患者發(fā)病年齡輕、一側(cè)多發(fā)腫瘤發(fā)生率高的原因可能與家族性腎上腺嗜鉻細胞瘤患者所占比例較高有關。既往研究顯示遺傳性嗜鉻細胞瘤約占嗜鉻細胞瘤總體的35%~40%,與散發(fā)患者相比,遺傳性嗜鉻細胞瘤患者發(fā)病年齡輕,多發(fā)病灶(雙側(cè)或一側(cè)多發(fā))比例高[6]。因多發(fā)病灶相對多見,故雙側(cè)嗜鉻細胞瘤患者術后殘余的腎上腺組織容易出現(xiàn)腫瘤復發(fā)。

    嗜鉻細胞瘤的發(fā)生與致病基因突變有關,大約50%的嗜鉻細胞瘤患者存在基因突變,其中至少1/3為致病基因相關的胚系突變,VHL、RET、NF1、TMEM127和MAX等基因突變引發(fā)的嗜鉻細胞瘤多為雙側(cè)。臨床表現(xiàn)為家族遺傳性并作為某些遺傳綜合征的臨床表現(xiàn)之一,包括MEN2、VHL綜合征和神經(jīng)纖維瘤病1型等[7~9]。本研究雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤13例中,4例有腎上腺腫物家族史,其中2例為家族性嗜鉻細胞瘤,1例診斷MEN2A,1例診斷VHL綜合征。因此,如果為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤,應注意詢問其家族史,詳細檢查其他內(nèi)分泌腺體是否受累,尋找合并遺傳綜合征的臨床表現(xiàn),并進行相關基因檢測。

    本研究結(jié)果顯示,雙側(cè)組13例均有臨床癥狀,但單側(cè)組89例中22例(24.7%)無明顯臨床癥狀,表現(xiàn)為靜止型嗜鉻細胞瘤。單、雙側(cè)組均表現(xiàn)為高血壓、頭痛、心悸、大汗、頭暈、惡心嘔吐,但雙側(cè)組臨床表現(xiàn)為上述癥狀的比例均高于單側(cè)組,且無靜止型雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤。此外,雙側(cè)組合并糖代謝異常的比例高于單側(cè)組。結(jié)果提示,由于雙側(cè)嗜鉻細胞瘤較單側(cè)腫瘤分泌更多的腎上腺素和去甲腎上腺素,雙側(cè)腫瘤患者的臨床表現(xiàn)和合并癥較單側(cè)腫瘤患者更為嚴重。因此,在雙側(cè)嗜鉻細胞瘤術前準備時,考慮到高血壓、心率(心律)異常及代謝異常的嚴重程度均高于單側(cè)腫瘤,相應的麻醉風險也較高,需要進行認真且充分的術前準備。應該積極控制高血壓、心動過速/心律失常,通過使用擴張血管藥物和充分補充液體來糾正血容量不足,這樣既能防止麻醉和手術刺激時發(fā)生高血壓危象,亦能預防腫瘤切除后因兒茶酚胺釋放驟降、血管擴張而發(fā)生低血壓和休克。如果存在血糖升高,術前應使用胰島素降低血糖,術中和術后監(jiān)測血糖并及時根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素劑量,以防術后低血糖。祝宇等[10]的研究顯示,與單側(cè)嗜鉻細胞瘤術前藥物準備時間相比,雙側(cè)嗜鉻細胞瘤術前通常需要多服藥2~22周。但術前藥物準備時間多為經(jīng)驗性治療和總結(jié),缺乏設計嚴謹合理、規(guī)模更大的臨床研究證據(jù)支持。

    嗜鉻細胞瘤組織形態(tài)變化差異很大,形態(tài)學不典型時可通過免疫組化染色結(jié)果與其他腎上腺疾病進行鑒別。本研究結(jié)果顯示,雙側(cè)組13例CgA、Syn、SDHB陽性表達率達100%。雙側(cè)組Melan-A的陽性表達率明顯高于單側(cè)組,但該蛋白主要表達于腎上腺皮質(zhì),尚無合理解釋,需進一步研究。

    我國《嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療的專家共識》[1]推薦,對大多數(shù)嗜鉻細胞瘤行腹腔鏡手術,如腫瘤直徑>6 cm或為侵襲性嗜鉻細胞瘤,則應進行開放式手術以確保腫瘤完全切除。雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤的手術方法有2種:①雙側(cè)嗜鉻細胞瘤切除并雙側(cè)腎上腺全切,術后基本無腫瘤復發(fā),但患者需終生用糖皮質(zhì)激素替代治療;②雙側(cè)嗜鉻細胞瘤切除并保留部分腎上腺皮質(zhì),術后多數(shù)無需糖皮質(zhì)激素替代,復發(fā)率不超過21%,保留腎上腺皮質(zhì)功能的益處大于腫瘤復發(fā)風險[11,12]。本研究雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤13例中行雙側(cè)病變手術的11例均采用第二種方法,術后復發(fā)率23.1%(3/13),需要糖皮質(zhì)激素替代率15.4%(2/13),與既往研究結(jié)果基本一致。

    本研究存在一些局限性:①雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤13例中僅2例進行基因檢測,多數(shù)缺少致病基因相關數(shù)據(jù)。②隨著各項實驗室技術的不斷完善,實驗室檢測項目的靈敏性和特異性逐步提高,影像學檢查的精細度與清晰度也不斷提升,故某些以前診斷為無功能的腎上腺病變在后續(xù)隨訪時可能出現(xiàn)功能學上的變化,這可能導致低估腎上腺嗜鉻細胞瘤患者的比例。③單側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤患者術后隨訪資料欠詳細。

    綜上所述,本研究比較住院診治的單、雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤的臨床資料和轉(zhuǎn)歸,可以在一定程度上反映雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤的臨床特點。對于雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤,應注意是否存在家族相關疾病史,篩查是否合并其他遺傳綜合征,進行相關基因檢測。手術時注意可能存在多發(fā)腫瘤,術后應長期隨訪,及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。對于雙側(cè)嗜鉻細胞瘤術前藥物準備時間、術中麻醉管理等方面,尚需更多設計嚴謹合理的臨床研究,提供更高質(zhì)量的臨床證據(jù),以指導圍手術期管理。

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