TACE聯(lián)合索拉非尼或阿帕替尼治療中晚期肝細(xì)胞癌

楊彥鴻，曹碧輝，陳德基

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院微創(chuàng)介入科，廣東 廣州 510260)

圖1 患者男，62歲，HCC A.造影示肝右葉紊亂血管團(tuán)，見腫瘤染色； B.超選至肝右動(dòng)脈，緩慢注入碘化油10 ml+洛鉑40 mg混懸液、300～500 μm PVA適量栓塞，復(fù)查造影見原腫瘤染色消失，碘油沉積良好

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是世界癌癥死亡三大病因之一[1-2]，約70%～85%的HCC患者確診時(shí)已屬中晚期[3]，中位生存時(shí)間僅3～4個(gè)月。TACE是中晚期HCC的有效治療手段[4]，但亦存在局限，如血管栓塞不完全、栓塞后組織缺血缺氧及分泌大量生長因子[如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor， PDGF)][5]促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、生長和轉(zhuǎn)移。索拉非尼為治療晚期HCC的一線靶向藥物[6-8]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，對VEGFR-2的親和力高于索拉菲尼10倍[9]，對多種實(shí)體瘤顯示出良好療效[10]。本研究對比TACE聯(lián)合索拉非尼或阿帕替尼治療中晚期HCC臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年8月—2018年9月我院收治的73例中晚期HCC患者，根據(jù)治療方法將其分為2組：A組32例接受TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，男28例，女4例，年齡(48.1±13.0)歲；S組41例接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療，男39例，女2例，年齡(52.0±11.0)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為HCC；巴塞羅那(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期B、C期；術(shù)前和隨訪期間影像學(xué)資料(CT/MRI)齊全；無TACE禁忌證，術(shù)后接受靶向藥物治療；患者體力狀況ECOG評分≤1分；肝功能Child-Pugh分級A、B級；靶向藥物用藥時(shí)間及患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間均≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio， INR)>1.7或血小板<20×103/L；癌栓完全堵塞門靜脈主干，無側(cè)支循環(huán)建立；隨訪期間停藥超過1個(gè)月或更換靶向藥物。

1.2 儀器與方法 采用Siemens AXIOM Artis dTA800 DSA機(jī)。對2組患者均行TACE。以2%利多卡因5 ml進(jìn)行局部逐層浸潤麻醉后，采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5F股動(dòng)脈鞘，在0.032in超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下插入5F Yahino/RH導(dǎo)管至腹腔干后造影，明確腫瘤位置、血供情況及肝內(nèi)有無肝動(dòng)脈-門靜脈瘺；之后采用同軸導(dǎo)管法引入微導(dǎo)管，根據(jù)腫瘤大小，以適量化學(xué)治療藥物(表柔比星20～40 mg、洛泊20～40 mg)與碘化油混懸液對腫瘤血管進(jìn)行栓塞，待腫瘤血管床飽和及病灶周邊門靜脈分支碘化油瘀滯，再緩慢注入300～500 μm PVA微粒至血流停止(圖1)。術(shù)后3天給予阿帕替尼(A組)或索拉非尼(S組)口服，至腫瘤進(jìn)展、患者死亡或藥物不良反應(yīng)不可耐受；期間如出現(xiàn)≥3級不良事件(adverse events， AE)或患者不能耐受，則調(diào)整劑量或暫停給藥，停藥時(shí)間不超過2周、次數(shù)不超過2次。

1.3 療效及安全性評估 于治療1、3、6、12個(gè)月時(shí)，根據(jù)修改后實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)1.1[11]評估療效，分別記為完全緩解(complete response， CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)或進(jìn)展(progressive disease， PD)，計(jì)算腫瘤客觀緩解率(object response rate， ORR)及疾病控制率(disease control rate， DCR)。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。根據(jù)常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTC-AE)4.03[12]評價(jià)2組AE。隨訪至2018年12月31日，統(tǒng)計(jì)2組患者疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression， TTP)及無疾病進(jìn)展率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示， 采用隨機(jī)樣

本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。以Fisher精確檢驗(yàn)比較2組DCR、ORR，χ2檢驗(yàn)比較2組TTP與AE。以Kaplan-Meier法繪制TTP曲線，對2組比較及亞組分析采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組患者性別、年齡、伴發(fā)乙型病毒性肝炎(乙肝)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)水平、Child-Pugh分級、ECOG評分、BCLC分期、肝內(nèi)血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、藥物治療時(shí)間及TACE次數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均>0.05)，見表1。

A組32例中，12例治療過程中阿帕替尼無劑量調(diào)整(12/32，37.50%)，維持劑量(434.09±133.97)mg/d； 20例(20/32，62.50%)調(diào)整劑量，起始劑量(619.08±203.87)mg/d，調(diào)整后維持劑量(293.09±166.45)mg/d。S組41例中，35例(35/41，85.37%)索拉非尼無劑量調(diào)整，維持劑量(707.79±169.35)mg/d；6例(6/41，14.63%)調(diào)整劑量，起始劑量800 mg/d，調(diào)整后維持劑量(531.03±96.75)mg/d。

2.1 2組DCR、ORR比較 治療1、3、6、12個(gè)月時(shí)，2組DCR、ORR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

2.2 2組AE比較 調(diào)整劑量前，A組AE少于S組(χ2=29.60，P<0.01)；調(diào)整劑量后，2組AE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.66，P=0.20)。A組調(diào)整劑量前后AE差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.91，P<0.01)，S組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.13，P=0.08)。見表3。

A組20例調(diào)整劑量，調(diào)整時(shí)間為服藥(5.86±2.05)周時(shí)，主要原因包括出現(xiàn)手足綜合征(11/20，55.00%)、腹痛(5/20，25.00%)、食欲減退(4/20，20.00%)等；其中9例停藥，停藥時(shí)間為服藥 (14.22±2.32)周時(shí)，原因?yàn)槌霈F(xiàn)蛋白尿(2/9，22.22%)及腹痛(2/9，22.22%)。S組6例調(diào)整劑量，調(diào)整時(shí)間為服藥(7.74±4.03)周時(shí)，主要原因?yàn)槭肿憔C合征(3/6，50.00%)、蛋白尿(2/6，33.33%)；未出現(xiàn)停藥病例。

2.3 2組TTP比較 截止至2018年12月31日，A組22例(22/32，68.75%)、S組29例(29/41，70.73%)PD。A組中位TTP(median TPP， mTTP)4.80(3.00,6.00)個(gè)月，S組6.00(3.00,7.00)個(gè)月；A組治療6、12、18個(gè)月時(shí)無疾病進(jìn)展率分別為31.25%(10/32)、6.25%(2/32)、3.13%(1/32)，S組分別為39.02%(16/41)、19.51%(8/41)、9.76%(4/41)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.18，P=0.02)，見圖2。

A組中，無劑量調(diào)整者與調(diào)整劑量者mTTP分別為8.00(3.00,9.23)個(gè)月和3.80(2.50,4.80)個(gè)月；無劑量調(diào)整者治療后6、12、18個(gè)月無疾病進(jìn)展率分別為58.33%(7/12)、8.33%(1/12)、8.33%(1/12)，調(diào)整劑量者分別為25.00%(5/20)、0、0，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.91，P=0.04)，見圖3。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者治療1、3、6、12個(gè)月時(shí)DCR、ORR比較[%(例)]

表3 2組患者劑量調(diào)整前后AE首發(fā)時(shí)間及級別

A組TACE≥3次22例、<3次10例，mTTP分別為6.00(3.80，10.50)個(gè)月、3.00(2.50,4.80)個(gè)月；TACE≥3次者治療6、12、18個(gè)月時(shí)無疾病進(jìn)展率分別為45.45%(10/22)、9.09%(2/22)、4.55%(1/22)，<3次者分別為10.00%(1/10)、0、0，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.96，P<0.01)，見圖4。

S組21例靶向藥物治療時(shí)間≥11個(gè)月、20例<11個(gè)月，mTPP分別為11.80(6.20,12.00)個(gè)月、4.40(3.00,6.00)個(gè)月；治療時(shí)間≥11個(gè)月者治療6、12、18個(gè)月時(shí)無疾病進(jìn)展率分別為66.67%(14/21)、38.10%(8/21)、23.81%(5/21)，<11個(gè)月者分別為15.00%(3/20)、0、0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.89，P<0.01)，見圖5。

3 討論

治療中晚期HCC的主要方法包括TACE、全身系統(tǒng)治療(如索拉非尼或FOLFOX4化療)及放射治療等[13]。TACE聯(lián)合索拉非尼可延長晚期HCC患者TTP[14]，而TACE聯(lián)合阿帕替尼相比單純TACE可顯著延長HCC患者TTP[15]，均可使晚期HCC患者受益，但相關(guān)對比研究較少。

本研究對比TACE聯(lián)合索拉非尼或阿帕替尼治療中晚期HCC的臨床效果，發(fā)現(xiàn)治療1、3、6、12個(gè)月時(shí)2組DCR、ORR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2種靶向藥物推薦劑量存在差異(索拉非尼800 mg/d，阿帕替尼 850 mg/d)，臨床醫(yī)師通常根據(jù)Child-Pugh分級、ECOG評分、BMI以及有無基礎(chǔ)疾病等決定給藥劑量。本研究S組無劑量調(diào)整者維持劑量為(707.79±169.35)mg/d，有劑量調(diào)整者為(531.03±96.75)mg/d；A組無劑量調(diào)整者維持劑量為(434.09±133.97)mg/d，劑量調(diào)整者為(293.09±166.45)mg/d，實(shí)際劑量均遠(yuǎn)低于推薦劑量，且未達(dá)到最佳預(yù)期效果。

本研究S組mTTP為6.00個(gè)月，高于A組(4.80個(gè)月),但低于Chung等[16]報(bào)道的mTTP為9.3個(gè)月，可能與樣本量不同有關(guān)：Chung等[16]的樣本量更大 (n=151)，且其中98.01%(148例)患者BCLC分期在B期及以上，而本研究S組均為BCLC分期C期患者。A組mTTP為4.80個(gè)月，與一項(xiàng)隊(duì)列研究[17]的mTTP相近(4.2個(gè)月)。A組20例因不能耐受藥物3/4級AE而調(diào)整劑量，其mTTP低于無劑量調(diào)整者(3.80個(gè)月vs 8.00個(gè)月)，提示阿帕替尼具有劑量依賴性[18]；而適當(dāng)增加TACE次數(shù)亦有助于延長TTP。S組靶向藥物治療時(shí)間亞組分析結(jié)果顯示，未出現(xiàn)耐藥情況下，靶向藥物治療時(shí)間越長，患者獲益越大。

TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC患者的安全性好于TACE聯(lián)合阿帕替尼，可能因?yàn)榘⑴撂婺峋哂懈叩腣EGF受體結(jié)合活性[19]，其毒副反應(yīng)與VEGF信號通路受抑有關(guān)。本研究A組手足綜合征、高血壓、蛋白尿及大便潛血陽性發(fā)生率較高，且3/4級AE發(fā)生率高(45/120,37.50%)；S組常見AE為手足綜合征、高血壓及腹瀉，3/4級AE(11/128,8.59%)發(fā)生率低于A組。A組3/4級AE發(fā)生率高于S組，且首發(fā)時(shí)間早于S組。調(diào)整劑量后，A組3/4級AE明顯減少，S組較調(diào)整前3/4級AE稍減少，2組AE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組劑量調(diào)整前后AE差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，S組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC效果好于TACE聯(lián)合阿帕替尼，且安全性更優(yōu)。但本研究為單中心研究，樣本量少、觀察時(shí)間短，未進(jìn)行總生存分析，尚需進(jìn)一步完善。