珂立蘇與固爾蘇治療新生兒呼吸窘迫綜合征療效對比研究

李 凌，張惠琴，王愛麗，樊 蕊，張月萍

空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院兒科(西安 710032)

近年來，飲食結構的改變和運動方式的調整使產婦體質發(fā)生了改變，早產兒、胎兒窘迫、巨大兒等的發(fā)生率不斷增加[1]。新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)多見于早產兒，主要原因是肺表面活性物質(Pulmonary surfactant，PS)缺乏，患兒多于出生不久后即出現進行性呼吸困難和呼吸衰竭，該病的發(fā)病原因一般為肺泡表面活性物質缺失，導致肺泡半徑變小、表面張力增加，進而引發(fā)肺泡萎縮所致，患兒多出現嚴重的的低氧血癥和肺損傷[2]。國內有研究指出，NRDS患兒的院內病死率高達10%～20%[3]。自從Fujiwara[4]1980年首次報道使用PS成功治療NRDS以來，越來越多的大樣本臨床研究顯示該治療方法可明顯縮短機械通氣時間、氧療時間和住院天數[5]，使早產兒存活率明顯提高[6]。因此，PS替代治療已成為預防和治療NRDS的標準方法[7]。目前，國內臨床上廣泛使用的兩種PS制劑是珂立蘇(牛肺表面活性物質)和固爾蘇(豬肺表面活性物質)，二者在預防和治療NRDS中均有良好的效果[7]。

雖然PS的安全性以及對于NRDS患兒的早期益處已得到證實[7]，但PS對于NRDS患兒遠期健康狀態(tài)的影響仍然值得關注。國外已有較多對于不同外源性PS制劑(包括固爾蘇)遠期效果的評估，而我國對于使用國產珂立蘇治療的NRDS患兒，尚缺乏遠期的隨訪研究。本研究的目的是隨訪本院使用珂立蘇防治NRDS的患兒1～2歲時的體格、呼吸系統(tǒng)和神經系統(tǒng)發(fā)育狀態(tài)，并與固爾蘇比較，評價珂立蘇對NRDS患兒各系統(tǒng)的近期和遠期影響。

資料和方法

1 一般資料 2014年1月1日至2016年12月31日期間在空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院兒科NICU住院的患兒且符合以下標準：①符合《實用新生兒學》診斷標準的Ⅱ～Ⅳ級NRDS患兒；②胎齡<37周；③生后存在RDS表現，且無創(chuàng)機械通氣效果不佳；④排除重度窒息、肺出血、嚴重宮內感染、膈疝、嚴重的先天性心血管畸形、染色體異常、未用藥即放棄治療的患兒，以及出院后未按時復診的患兒。入選94例患兒中，男57例，女37例，患兒胎齡28+1～36+5周?；純喝朐簳r采用隨機數字表將其隨機分為珂立蘇和固爾蘇兩組各47例，兩組患兒胎齡、出生體重、出生時平均頭圍分別比較為無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，患兒孕母年齡及糖尿病、妊高癥、胎膜早破等合并癥比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表1。

2 治療方法 患兒給予氣管插管，吸凈氣道內分泌物，用無菌注射器吸取復溫藥液，將注射器針頭插入氣管插管的管壁后給藥。用藥后6 h內盡量避免拍背吸痰。給藥劑量及次數：珂立蘇70～100 mg/kg，固爾蘇100～200 mg/kg。若呼吸窘迫癥狀未緩解[4]，如呼吸機參數FiO2>0.5，或MAP>0.78kPa(8cmH2O)，可重復給藥1～2次。當CPAP治療無效，患兒PaCO2>8.0kPa(60mmHg)，FiO2>0.5，而PaO2<6.67kPa(50mmHg)，反復呼吸暫停發(fā)作時，給予機械通氣。

表1 兩組患兒出生時一般情況比較

續(xù) 表

3 觀察指標 近期療效評價包括CPAP使用時間、氧依賴時間、治愈率、住院時間、出院體重、并發(fā)癥及合并癥等，遠期療效評價包括體格發(fā)育指標、呼吸系統(tǒng)感染發(fā)生率、喘息發(fā)生率以及神經系統(tǒng)DST評分。

結 果

1 兩組患兒用藥時間分布情況 兩組患兒給藥時間分布情況比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。兩組患兒患先天性甲狀腺功能減低(TNH)、壞死性小腸結腸炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)、支氣管肺發(fā)育不全(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)、新生兒高膽紅素血癥(NHB)、消化道出血(GB)、新生兒肺炎(NP)、新生兒低血糖(NH)、早產兒視網膜病變(ROP)、第三或四級腦室內出血(IVH)、新生兒肺出血(NPH)、氣胸(NPM)等合并癥情況比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患兒用藥時間分布情況(例)

表3 兩組患兒合并癥比較(例)

2 近期療效 兩組患兒用藥后CPAP使用時間和氧依賴時間比較無顯統(tǒng)計學差異(P>0.05，圖1)。兩組患兒使用機械通氣：珂立蘇3例，固爾蘇5例。兩組患兒在治愈率、病死率、平均住院日、平均出院體重等方面比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表4。

3 兩組患兒1歲和2歲時的體格發(fā)育情況 兩組患兒在糾正年齡1歲和糾正年齡2歲時的體重、頭圍、身高各參數比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表5。

4 兩組患兒呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病情況 2歲內呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病情況以及喘息史比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

5 兩組患兒神經系統(tǒng)發(fā)育情況 采用上海醫(yī)科大學兒科醫(yī)院制定的0～6歲兒童智力發(fā)育篩查測驗方法(DST量表)，由經過專業(yè)培訓的專業(yè)人員對每位隨診患兒進行運動能區(qū)、適應能區(qū)、智力能區(qū)評分測試。發(fā)育商和智力指數用DQ和MI表示，結果評定標準：DQ和MI<70為異常，70～84為可疑，≥85為正常。兩組DST評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表7。

圖1 兩組患兒CPAP使用時間和氧依賴時間

表4 兩組患兒轉歸比較

表5 兩組患兒體格發(fā)育情況比較

表6 兩組呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病情況比較[例(%)]

表7 兩組DST(智能發(fā)育篩查)評分

續(xù) 表

討 論

珂立蘇是從健康新生小牛肺中分離提取的肺表面活性物質，是由我國自主研發(fā)的一種外源性PS。固爾蘇是從健康新生豬肺中分離提取的肺表面活性物質，由意大利Chiesi制藥公司研發(fā)。有大量研究表明，在治療NRDS患兒的近期療效比較研究中，珂立蘇與固爾蘇在減少患兒機械通氣時間、氧依賴時間、住院天數及并發(fā)癥方面比較，均無統(tǒng)計學差異[8]。也有人[8]報道，需要使用比牛肺表面活性物質劑量更大的豬肺表面物質，才能達到與之相同的療效。本研究顯示固爾蘇與珂立蘇對NRDS的患兒均能起到較好的療效。用藥后比較兩組患兒在CPAP使用時間、氧依賴時間及住院天數比較均無統(tǒng)計學差異。合并癥和病死率比較亦無統(tǒng)計學差異，提示兩者在近期療效相當。

PS是由脂質、蛋白和碳水化合物合成的磷脂蛋白復合體，主要成分為卵磷脂，包括磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。PS在Ⅱ型肺泡上皮細胞內質網中合成后，以板層小體的形式在細胞漿內存儲；板層小體成熟后脫離細胞，進入肺泡，形成管狀髓磷脂；管狀髓磷脂進一步分解，最后在肺泡表面展開，吸附于氣液界面并擴展形成單分子膜，從而發(fā)揮降低表面張力、防止肺泡萎縮的功能。PS降低表面張力的作用是隨著肺泡表面大小而改變的。在呼氣時，肺泡表面縮小，由于PS分子更密集地吸附在肺泡的表面，導致肺泡的表面張力下降，從而使回縮力減小，避免肺泡的塌陷，而且易于再次擴張。當吸氣時肺泡擴張，PS分子形成擴張膜，分子密度較前減小，而且由于滯后作用，肺泡的表面張力增高，從而限制了肺泡過度膨脹，使得肺泡在吸氣狀態(tài)下的擴張較為一致。NRDS的發(fā)病機理為肺表面活性物質的缺失。研究證明，患兒通過使用肺表面活性物質，從根本上糾正了患兒病情，改善了患兒肺換氣功能，改善了肺的順應性，同時表面活性物質能夠降低肺泡表面張力，避免肺泡塌陷的發(fā)生，進而改善患兒血氣指標[9]。本研究顯示固爾蘇與珂立蘇對降低肺泡表面張力、防止肺泡萎縮等方面療效相當。

對于生后早期使用外源性PS對NRDS患兒生長發(fā)育的影響，國外已有長期隨訪的研究報道。Courtney等[10]隨訪了1540例生后使用棕櫚酸考福西利(Colfoseril Palmitate)的NRDS患兒1歲時的健康狀況，發(fā)現在身高、體重、頭圍等體格發(fā)育方面無顯著不良影響。Hascoet等[11]隨訪了118例生后使用固爾蘇的患兒1歲時的健康狀況，亦得出無不良影響的結論。Teig等[12]隨訪了糾正年齡為3歲的接受PS微創(chuàng)給藥法的患兒，他們的體格發(fā)育未受影響。關于珂立蘇對NRDS患兒生長發(fā)育的長期隨訪研究極少。我們的研究顯示珂立蘇與固爾蘇組NRDS患兒在2歲時的身高、頭圍、體重比較均無統(tǒng)計學差異，說明與包括固爾蘇在內的其他肺表面活性物質一樣，珂立蘇對NRDS患兒2歲內的體格發(fā)育也無不良影響。

Gappa[13]前瞻性研究了氣管內滴入牛肺凍干粉(Alveofact)的早產兒在學齡期的肺功能狀況，發(fā)現與正常同齡兒比較無統(tǒng)計學差異。另有研究[14]表明，接受固爾蘇等外源性PS治療可降低支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)病率，對患兒的肺功能發(fā)育無不良影響。Sinkin等[15]跟蹤觀察了192例新生兒期接受小牛肺灌洗液(Infasurf)治療的早產兒，發(fā)現在4.5～8歲齡時，這些孩子在肺功能方面無顯著負面影響。Hascoet等[11]發(fā)現接受固爾蘇治療的患兒較安慰劑組1歲內呼吸系統(tǒng)的發(fā)病率有所降低。而楊寧等[16]隨訪了101例接受了珂立蘇治療的患兒，6歲時的肺功能較未用PS組有明顯改善。該研究同時發(fā)現使用珂立蘇治療的患兒反復呼吸道感染的發(fā)生率(21.7%)顯著低于未用PS的對照組(40.0%)。邰海服等[17]隨訪研究顯示經PS治療的NRDS患兒反復呼吸道感染發(fā)生率約為30%。林云等[18]對NRDS患兒隨訪1年的結果顯示Ⅰ度、Ⅱ-Ⅲ度和Ⅳ度NRDS患兒1歲內因呼吸道感染再次住院的比例分別為3.3%、23.3%、76.7%，伴有喘息的比率分別為3.3%、20.0%、53.3%。本研究隨訪后發(fā)現，珂立蘇組和固爾蘇組1～2歲時反復呼吸道感染發(fā)生率均與上述文獻報道接近，兩組間比較無統(tǒng)計學差異。本研究中，在1～2歲年齡段，兩組的反復呼吸道感染發(fā)生率和喘息發(fā)生率均高于1歲以內年齡段，這可能與1歲以后患兒外出活動較1歲以內增多有關。喘息發(fā)生率在珂立蘇和固爾蘇組之間比較無統(tǒng)計學差異。本研究中那些有喘息發(fā)作史的患兒，可能與其早產、剖宮產史、低出生體重、家族史以及維生素D缺乏等多種因素相關。

Kapellou等[19]研究發(fā)現早產兒腦發(fā)育的后期是在宮外環(huán)境中完成的，腦發(fā)育的增長速度逐漸減慢。Sinkin等[15]發(fā)現接受小牛肺灌洗液(Infasurf)治療的早產兒，在4.5～8歲齡時，這些孩子在神經系統(tǒng)發(fā)育以及學習成績方面無顯著負面影響。另有研究[20]表明，在對接受固爾蘇治療后的NRDS患兒進行跟蹤觀察，可提高患兒生存率，而且不會增加患兒的神經系統(tǒng)發(fā)育障礙的發(fā)病率。Moya等[21]觀察了胎齡24～32周、出生體重600～1250 g的1294例早產兒，這些患兒分別接受不同的PS制劑(Lucinactant、Exosurf、Beractant、豬肺磷脂)，前瞻性追蹤觀察至1歲，發(fā)現PS對智力發(fā)育的影響，各組比較無統(tǒng)計學差異。Sinn等[22]通過Meta分析發(fā)現接受了肺表面活性劑治療的患兒增加了生存率，同時不會增加其在1歲和2歲時的神經系統(tǒng)發(fā)病率。另有研究[23]表明，盡早對早產兒進行綜合干預，可改善早產兒的精神、感知覺發(fā)育和運動功能，從而降低神經系統(tǒng)發(fā)育異常的發(fā)生率。目前尚未見到珂立蘇與NRDS患兒神經系統(tǒng)發(fā)育的隨訪研究。本研究對兩組患兒隨訪至2歲，未發(fā)現腦癱患者，1～2歲時DQ和MI異常率在兩組間比較無統(tǒng)計學差異。研究結果顯示，至2歲時，兩組分別有 19.35%和16.13%患兒顯示異常DQ，這可能與家長不按時隨診并適度對早產兒進行早期家庭干預有關。

綜上所述，珂立蘇治療患兒NRDS近期和遠期療效與固爾蘇相當，對患兒2歲內的體格發(fā)育、呼吸系統(tǒng)發(fā)育以及神經系統(tǒng)發(fā)育均無不良影響。由于本院住院新生兒以外地患者居多，隨訪困難，樣本量有限，未對反復呼吸道感染和喘息史的患兒，以及DST評分異?；純鹤龆嘁蛩叵嚓P性分析，我們將繼續(xù)隨訪觀察這些患兒在學齡期呼吸系統(tǒng)和神經系統(tǒng)疾病的發(fā)病情況。