雌、孕激素受體在晚期局部乳腺癌中的表達(dá)及與患者預(yù)后相關(guān)性研究*

尹樹山，陶 艷，張紅英

四川省南充市高坪區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科 (南充 637100)

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，近年來隨著生活節(jié)奏的加快，乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢發(fā)展[1]。據(jù)報道，每年因乳腺癌發(fā)病死亡的女性達(dá)1.3萬人次，位居我國女性惡性腫瘤發(fā)病的首位[2-3]。有研究報道，乳腺癌屬激素依賴型腫瘤，在發(fā)病原因中，雌激素(Estrogen receptor,ER)與孕激素(Progesterone receptor,PR)的分泌與乳腺癌的發(fā)病密切相關(guān)，是指導(dǎo)乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要因素，對乳腺癌的預(yù)后有著至關(guān)重要的作用[4-5]。臨床上常通過檢測患者體內(nèi)ER與PR的表達(dá)水平來預(yù)測乳腺癌患者的預(yù)后，給疾病的治療提供有效的指征[6]。劉蘭芳等[7]研究提示，雌激素受體、孕激素受體與乳腺癌的發(fā)生與預(yù)后有密切關(guān)系。在浸潤性乳腺導(dǎo)管癌中，雌激素受體陰性組血管內(nèi)皮生長因子陽性率高，同樣孕激素受體陽性組血管內(nèi)皮生長因子陰性率低。這與統(tǒng)計學(xué)研究的雌、孕激素受體陽性者細(xì)胞分化好、預(yù)后好相一致。本研究通過檢測ER與PR在晚期乳腺癌患者中表達(dá)水平，旨在分析ER與PR表達(dá)水平與疾病預(yù)后的相關(guān)性。

資料與方法

1 一般資料 收集我院2015年3月至2017年12月收治的局部晚期乳腺癌患者96例，年齡24～74歲，平均年齡(56.69±3.56)歲，體重46～75kg，平均體重(53.26±4.25)kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查并確診為局部晚期乳腺癌；②本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重精神類疾病，有溝通障礙者；②合并嚴(yán)重免疫力缺陷者；③一般資料不齊全者。

2 檢測及判定方法 96例局部晚期乳腺癌患者中進(jìn)行鏡下癌組織標(biāo)本采集，其中，隨機采集46例患者癌旁健康組織作為標(biāo)本，保存待檢。采用福州邁新公司即用型ER、PR，免疫組織化SP法進(jìn)行檢測，觀察ER、PR染色度，根據(jù)半定量積分法進(jìn)行ER陽性結(jié)果判定。①陽性細(xì)胞率：細(xì)胞未染色或染色細(xì)胞<5%為0分，5% ～25% 的細(xì)胞染色為1分，25%～50%的細(xì)胞染色為2分，≥50%的細(xì)胞染色為3分。②染色情況：顯色不清為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，深褐色為3分。綜合評分： 0～1分為陰性(-)，2～3分為弱陽性(+)，4～5分為中度陽性()，>5分為強陽性()。PR陽性結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞核內(nèi)均勻棕黃色顆粒，陽性：細(xì)胞染色率≥5%。ER表達(dá)水平中，弱陽性、中度陽性、強陽性均歸納為陽性。

3 觀察指標(biāo) 進(jìn)行癌組織與癌旁組織的ER與PR表達(dá)水平比較，對所有患者進(jìn)行術(shù)后1年、2年、3年隨訪，并統(tǒng)計不同ER與PR表達(dá)水平中，1、2、3患者的生存率。收集并分析乳腺癌患者各臨床指標(biāo)，包括：年齡、月經(jīng)初潮年紀(jì)、腫瘤直徑、腫瘤部位、腫瘤病理類型等，分析各因素與ER與PR表達(dá)水平關(guān)系。采用Logistic系數(shù)進(jìn)行回歸分析乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)危險因素。

結(jié) 果

1 比較癌組織與癌旁組織ER與PR表達(dá)水平 癌組織與癌旁組織ER與PR表達(dá)水平比較均有差別，其中，癌組織中ER(-)與PR(-)例數(shù)均明顯少于癌旁組織，癌組織中ER(+)、ER()、ER()、PR(+)例數(shù)均明顯高于癌旁組織(P<0.05)。

表1 比較癌組織與癌旁組織ER與PR表達(dá)水平(例)

2 局部晚期乳腺癌ER與PR表達(dá)水平與患者術(shù)后生存率比較 經(jīng)隨訪，隨時間的延長，患者存活率呈逐漸下降趨勢(P<0.05)，ER(+)者1年存活率為47.91%，明顯低于ER(-)58.33%(P<0.05)，PR(+)者2年存活率為36.45%，明顯低于PR(-)51.04%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 影響局部晚期乳腺癌患者預(yù)后非條件單因素Logistic回歸分析 局部晚期乳腺癌患者中，存活32例(33.33%)，死亡64例(66.66%)；非條件單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡、腫瘤直徑、ER與PR表達(dá)水平是影響晚期乳腺癌患者預(yù)后死亡單因素(P<0.05)。見表3。

4 影響局部晚期乳腺癌患者預(yù)后非條件多因素Logistic回歸分析 經(jīng)非條件多因素logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥2、ER(+)、PR(+)是影響患者預(yù)后死亡的獨立危險因素(P<0.001)；年齡>45歲非影響患者預(yù)后死亡的獨立危險因素(P>0.05)。見表4。

表2 局部晚期乳腺癌ER、PR表達(dá)水平與患者術(shù)后生存率比較[例(%)]

表3 影響局部晚期乳腺癌患者預(yù)后非條件單因素Logistic回歸分析(例)

表4 影響局部晚期乳腺癌患者預(yù)后非條件多因素Logistic回歸分析

討 論

雌激素與孕激素是成年女性體內(nèi)最主要的兩種性激素，在激素依賴型腫瘤發(fā)病中，其受體ER與PR常作為腫瘤發(fā)病的預(yù)測與預(yù)后因子[8]。在激素依賴型腫瘤的治療當(dāng)中，用于監(jiān)測腫瘤的發(fā)展及預(yù)防復(fù)發(fā)[9-10]。ER與PR作為正常乳腺上皮細(xì)胞的性激素受體，兩者共同調(diào)節(jié)體內(nèi)激素的平衡[11-12]。ER是核受體蛋白的重要組成部分，可作為轉(zhuǎn)錄因子激活配體，對癌變基因有一定的調(diào)節(jié)作用，可適當(dāng)?shù)囊种瓢┗虻谋磉_(dá)，從而減慢腫瘤的生長[13-14]。同時，ER基因突變也可能導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生，突變后得到ER對雌激素的敏感性增加，引起細(xì)胞增殖，誘發(fā)乳腺癌[15-16]。PR可以通過配體或非配體方式與共活化分子共同抑制分子間相互作用，增強或抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性，對靶向基因轉(zhuǎn)錄起到促進(jìn)或抑制的作用，最終影響癌細(xì)胞的生長與形成[17-18]。

本研究中數(shù)據(jù)顯示，癌組織與癌旁組織ER與PR表達(dá)水平比較中，癌組織中ER(-)與PR(-)例數(shù)均明顯少于癌旁組織，癌組織ER(+)明顯高于癌旁組織，說明，在癌組織中，ER與PR均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，與癌旁組織相比，癌組織中ER與PR對體內(nèi)雌、孕激素呈現(xiàn)高敏感狀態(tài)，兩者分泌增加，且與癌細(xì)胞的生長成正相關(guān)[19-20]。有文獻(xiàn)報道，局部晚期乳腺癌存活率普較低，臨床治療中采取手術(shù)結(jié)合放化療的方式抑制與清除癌細(xì)胞的生長與擴散，但療效均未達(dá)到理想效果[21-22]。ER與PR表達(dá)水平可反應(yīng)乳腺癌的發(fā)展?fàn)顩r，影響患者的生存率[23]。本研究中，第1年存活例數(shù)中，ER(+)存活例數(shù)明顯低于ER(-)，隨著時間延長，存活率均呈明顯下降趨勢，第3年中，兩項生存率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，說明ER與PR表達(dá)水平在后期對生存率的影響均下降。有研究報道，晚期局部乳腺癌的癌細(xì)胞處于低分化狀態(tài)，癌基因可出現(xiàn)數(shù)量與性質(zhì)的的改變，從而引起細(xì)胞中ER與PR結(jié)構(gòu)的變化，功能出現(xiàn)缺陷，從而抑制乳腺癌癌細(xì)胞依賴激素生長的特征，在ER與PR表達(dá)水平下降的情況下，病情仍然出現(xiàn)加重的現(xiàn)象[24]。有學(xué)者指出，乳腺癌的發(fā)病率與年齡、腫瘤的種類與性質(zhì)、各遺傳基因定均有一定關(guān)系[25]。本研究數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者病死率與其年齡、腫瘤直徑、ER與PR表達(dá)水平等因素均有關(guān)，所有納入患者中，存活32例(33.33%)，死亡64例(66.66%)，經(jīng)非條件多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥2、ER(+)、PR(+)是均影響患者預(yù)后死亡的獨立危險因素。腫瘤直徑是評估癌細(xì)胞生長狀況的主要指標(biāo)之一，癌細(xì)胞不斷生長并出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，阻斷正常細(xì)胞的生產(chǎn)，患者各組織器官遭癌細(xì)胞侵襲，免疫力下降，導(dǎo)致病情的加重。陳金輝等[26]學(xué)者報道，ER與PR表達(dá)水平與癌細(xì)胞的組織學(xué)分級、轉(zhuǎn)移等有一定關(guān)系，組織學(xué)分級代表愛細(xì)胞的分化程度，分級與越差、癌細(xì)胞的惡性程度越高，與本研究結(jié)論相似。

綜上所述，ER、PR在局部晚期乳腺癌患者癌組織中表達(dá)水平較癌旁組織高，ER、PR表達(dá)水平與腫瘤直徑是影響局部晚期乳腺癌患者預(yù)后的危險因素，ER、PR表達(dá)陽性者死亡率較高。