基于絡(luò)病理論的腎間質(zhì)纖維化病機及治療初探?

劉 瑤，李 偉

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟南 250014； 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟南 250014)

腎間質(zhì)纖維化(RIF)以腎臟間質(zhì)中病理性的細胞外基質(zhì)(ECM)過度沉積導(dǎo)致腎臟組織結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失為特征[1]，常伴隨腎間質(zhì)成纖維細胞、腎小管上皮細胞激活并轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細胞[2]，被認為是發(fā)生在最初各種損傷之后腎臟自身損傷修復(fù)失敗的結(jié)果，是各種慢性腎臟疾病進展至終末期腎病(ESRD)的共同最終結(jié)局。其終生治療和存在的并發(fā)癥嚴重影響著患者的生存和生活質(zhì)量，所需的醫(yī)療費用也給國家、社會和患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。且現(xiàn)階段西醫(yī)多以對癥處理為主，尚缺乏被廣泛認可的治療手段，故如何防治RIF成為當(dāng)前腎臟病研究領(lǐng)域的熱點和難點。隨著中醫(yī)藥治療慢性疾病及疑難雜病研究的不斷深入，“絡(luò)病理論”日益引起諸多醫(yī)家的廣泛關(guān)注。本文將從絡(luò)病理論角度探討RIF的發(fā)病機制及治療方法，為臨床治療RIF提供理論依據(jù)和診療思路。

1 RIF與絡(luò)病的理論淵源

絡(luò)病理論以絡(luò)脈為研究對象，而絡(luò)病是指各種因素導(dǎo)致絡(luò)脈虛損、痹阻，氣血津液運行、輸布失常的一類病變,亦被認為是多種慢性病證發(fā)展到一定階段的共同歸路[3]。依據(jù)絡(luò)病學(xué)說的“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”[4]，絡(luò)脈是從經(jīng)脈支橫別出、遍布臟腑組織間的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。其中，循行于體表的絡(luò)脈為陽絡(luò)，循行體內(nèi)并散布于臟腑區(qū)域的絡(luò)脈為陰絡(luò)，又稱“臟腑隸下之絡(luò)”。陰絡(luò)隨其所分布臟腑區(qū)域而成為該臟腑組織結(jié)構(gòu)的有機組成部分，故腎臟腑部的絡(luò)脈稱之為“腎絡(luò)”[5]，是氣血津液交匯之處，是運載腎臟所需營養(yǎng)物質(zhì)并與其他臟腑經(jīng)脈溝通聯(lián)系的紐帶，屬于“陰絡(luò)”范疇。此外依據(jù)功能劃分，絡(luò)脈還有經(jīng)絡(luò)之絡(luò)和脈絡(luò)之絡(luò)之別，前者主行經(jīng)氣，后者主行血液，協(xié)同維持“氣主煦之，血主濡之”的生理功能。絡(luò)脈在人體的廣泛分布使得經(jīng)脈中線性運行的氣血面性彌散到全身，成為貫通營衛(wèi)、環(huán)流經(jīng)氣、滲灌氣血、互滲津血的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而彌補了經(jīng)脈線性分布之不足。

從現(xiàn)代解剖學(xué)角度來看，由腎小體和腎小管構(gòu)成的腎單位是腎結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，其中腎小體中的毛細血管來自腎動脈的分支，其在入腎小體后一般可分為5個初級分支，而后匯集成出球小動脈，繼而在腎小管周圍形成球后毛細血管網(wǎng)，最后匯集為小葉間靜脈，結(jié)構(gòu)上與《內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于絡(luò)脈的描述“支橫別處、網(wǎng)絡(luò)分支、縱橫交錯、細窄迂曲、末端連通”十分相似，從而為脈絡(luò)之絡(luò)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之中小血管、微血管特別是微循環(huán)間的高度相關(guān)性提供理論依據(jù)[9]。管周毛細血管細長、網(wǎng)狀分布、血流緩慢的特點也成為腎絡(luò)瘀滯的生理學(xué)基礎(chǔ)。腎絡(luò)不暢，體內(nèi)病理產(chǎn)物蓄積可加重絡(luò)脈結(jié)構(gòu)和功能的損傷，即絡(luò)病形成；而腎臟炎癥細胞浸潤、固有細胞活化增殖及表型轉(zhuǎn)化、促纖維化因子增加[10]等因素持續(xù)存在造成ECM在腎內(nèi)過度沉積，亦可致腎組織損傷、腎功能減退甚至喪失，終致RIF的形成。顯然，二者在疾病形成過程與最終結(jié)局方面亦具有一致性。此外，腎臟作為人體重要的代謝器官，將毛細血管中的水分和小分子物質(zhì)透過機械、電荷屏障選擇性濾過，并阻止血中有形成分和大分子物質(zhì)濾出，后由腎小管將其中大部分營養(yǎng)物質(zhì)重新吸收入血，與腎絡(luò)“滲灌氣血、互滲津血、營養(yǎng)代謝”之功能相吻合?；谏鲜隼碚摚琑IF常被隸屬于絡(luò)病學(xué)說中“陰絡(luò)病-腎絡(luò)”范疇。

2 RIF過程中“絡(luò)病”的病理特點

2.1 毒損腎絡(luò)是RIF絡(luò)病的始動因素

毒是引發(fā)和加重RIF的重要因素之一。外感六淫毒邪、痰濁瘀毒、藥毒等長時間作用于腎臟，損傷腎絡(luò)，致使絡(luò)氣郁滯、絡(luò)血瘀滯，進而出現(xiàn)絡(luò)脈失養(yǎng)、營衛(wèi)失和，使腎絡(luò)病形成?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細胞浸潤、炎癥介質(zhì)及細胞因子的產(chǎn)生、補體活化、代謝物質(zhì)潴留、失治誤治之藥毒等均屬于毒的范疇，亦是誘發(fā)和加重腎間質(zhì)病變至關(guān)重要的病理因素。在由腎臟固有細胞或炎癥免疫細胞釋放的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)[11]、白細胞介素-6(IL-6)[12]作用下，源于微血管系統(tǒng)內(nèi)皮細胞基底膜側(cè)的周細胞被激活后，自血管壁遷移并大量增殖，逐漸轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細胞，分泌大量的ECM[13]參與RIF的過程。在鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNIs)腎毒性小鼠模型中，小鼠腎組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達增加，使血管不成比例生長，腎間質(zhì)條紋狀纖維化形成[14]，故外來之“毒”乃RIF絡(luò)病形成的始動因素。

2.2 正氣虧虛是RIF絡(luò)病的發(fā)病基礎(chǔ)

RIF細胞外基質(zhì)過度沉積及瘢痕形成的病理特點在一定程度上與中醫(yī)微觀辨證之癥積相合。癥積雖為有形之物，但多因正氣虧虛所成。《景岳全書·積聚》云:“壯人無積，虛人則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積。[15]”可見，正氣虧虛是形成癥積的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，而RIF正是因腎臟疾病纏綿不愈，出現(xiàn)“久病必虛”的病機轉(zhuǎn)化，腎虛及脾，鼓動無力，病久入絡(luò)，絡(luò)虛不榮，氣血運行不暢，痰瘀濁毒膠結(jié)聚于腎絡(luò)，而成腎絡(luò)微型癥積[16]。久則損傷脾腎陽氣，影響脾腎氣化，出現(xiàn)水腫或夜尿多；閉阻腎關(guān)使之開闔不利、濁毒滯留、精微失攝，引發(fā)氮質(zhì)血癥、蛋白尿及低蛋白血癥；腎精耗損，肝陰失養(yǎng)，精不化血，繼而形成腎性貧血。隨著病情進展，機體陰陽氣血虛衰，免疫功能低下，虛而生積、因積致虛的惡性循環(huán)成為加快RIF發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。

2.3 腎絡(luò)痹阻是RIF絡(luò)病的病機關(guān)鍵

RIF因受虛、瘀、痰、毒等病理因素影響，病程漫長，遷延不愈，久則損及腎絡(luò)，絡(luò)氣郁滯，津液輸化不利，濁毒內(nèi)生；絡(luò)血瘀滯，血行遲澀而成瘀；諸病理產(chǎn)物久積，又可成為新的致病因素痹阻腎絡(luò)，并加劇其功能失調(diào)，符合“久病入絡(luò)”“久病必瘀”的病理發(fā)展過程?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，RIF細胞因子的釋放，除引起ECM的形成與降解失衡外，還通過絲氨酸蛋白酶系統(tǒng)的激活、凝血酶的活化、血小板反應(yīng)蛋白-1及纖溶酶原激活物特異性抑制劑的表達增強等一系列級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致凝血-纖溶系統(tǒng)功能異常[17]使“瘀血內(nèi)阻”；腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6等調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生，又可加重血管內(nèi)皮細胞的損傷，致內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血小板衍生生長因子(PDGF)等縮血管物質(zhì)表達增加，使“瘀血加重”；最后，ECM過度沉積并異常分布使“津凝痰結(jié)”，壓迫腎小管周圍毛細血管網(wǎng)，致血流遲滯、管腔狹窄或閉塞使“腎絡(luò)痹阻”[2]，各種病機相互影響，使得疾病反復(fù)發(fā)作，病程纏綿難愈?？梢?，腎絡(luò)痹阻對RIF絡(luò)病的形成起直接作用，為病機之關(guān)鍵。

3 RIF“絡(luò)病”的臨床治療方法

盡管RIF久病入絡(luò)病證的原始病因及臨床表現(xiàn)各異，證候也多虛實夾雜，但虛與瘀是其病理改變的兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)?！杜R證指南醫(yī)案·癥瘕》曰:“治癥瘕之要，用攻法宜緩宜曲，用補法忌澀忌呆。[18]”此治積之法與RIF本虛標實之病機不謀而合，故祛邪通絡(luò)與扶正補虛應(yīng)當(dāng)成為RIF久病入絡(luò)的基本治療原則。

3.1 祛邪通“腎絡(luò)”為RIF絡(luò)病治療重要環(huán)節(jié)

RIF絡(luò)病以腎絡(luò)痹阻為病機關(guān)鍵，不論其病因如何，通“腎絡(luò)”都應(yīng)為其治療的重要環(huán)節(jié)。葉天士在總結(jié)前人治療經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，提出“絡(luò)以辛為泄，以通為治”的觀點，認為辛藥善走竄，能散、能行、能通，絡(luò)通則病愈[19]。病久氣血運行不利，血絡(luò)之中必有瘀凝，瘀血阻絡(luò)貫穿RIF病程始終，常用藥物包括活血通絡(luò)之赤芍、丹參、雞血藤、當(dāng)歸、桃仁等草木藥酌加搜剔通絡(luò)之水蛭、虻蟲、蠐螬、全蝎等蟲類藥，蟲草合用共奏祛瘀活血、通絡(luò)營衛(wèi)之協(xié)同功效。除絡(luò)脈瘀滯外，尚有經(jīng)絡(luò)之絡(luò)阻滯不通、絡(luò)氣郁滯，當(dāng)以行氣通絡(luò)為要，代表藥物有辛香理氣之乳香、降香、檀香。病久臟腑功能失常，三焦氣化不利，津液輸化障礙，津凝成痰或水聚為飲，當(dāng)以溫陽利水、祛痰化飲為要，治療藥物除化濕之茯苓、薏苡仁外，宜適當(dāng)配伍辛溫化飲之桂枝、細辛及干姜。風(fēng)濕熱等外感毒邪損傷腎絡(luò)，又可酌加羌活、荊芥、防風(fēng)等祛外風(fēng)藥及大黃、黃芩等清熱除濕之品?？傊?，治絡(luò)應(yīng)以通為要，絡(luò)通則氣血營衛(wèi)調(diào)和，祛邪不傷正，邪去正安，病趨于愈。

3.2 補“腎絡(luò)”之虛為RIF絡(luò)病基本治法

補“腎絡(luò)”之虛，顧名思義固護機體正氣。基于正氣虧虛是RIF絡(luò)病的發(fā)病基礎(chǔ)，治療當(dāng)以扶正補虛為本，使機體陰平陽秘，氣血和暢，臟腑經(jīng)絡(luò)功能協(xié)調(diào)。腎為先天之本，五臟陰陽之根，久病及腎，腎氣虛衰，RIF患者多數(shù)存在神疲乏力、腰酸耳鳴、尿少肢腫等癥狀，應(yīng)用補腎類中藥固本培元無可厚非。但腎氣分陰陽，臨床用藥應(yīng)在辨明腎陰虛、腎陽虛的前提下進行加減。腎陽虛者給予杜仲、淫羊藿、肉蓯蓉、仙靈脾、骨碎補等溫腎助陽之品，腎陰虛者，則配伍熟地、枸杞子、龜板膠、女貞子等滋腎益精類藥。此外，脾主運化，胃主受納、腐熟，脾胃和健，氣血生化有源。腎虛及脾，脾虛不攝，健運不利；胃納不佳，脾胃氣機升降失調(diào)，RIF患者亦常伴隨脘痞納呆、泛惡嘔吐等臨床癥狀，治療給予歸脾湯、健脾丸、六君子湯等補脾健脾之方藥，使生化有源、清升濁降，治療用藥得以充分吸收。有研究證實，益腎填精之六味地黃湯加味，能通過下調(diào)腎小管TGF-β1和α-SMA的表達，減輕腎小管間質(zhì)病理損害，改善腎功能[20]。在單味中藥治療方面，淫羊藿提取物淫羊藿苷可通過降低醛固酮水平，減輕自發(fā)性高血壓大鼠的RIF[21]。黃芪中的活性成分黃芪多糖可上調(diào)單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)大鼠腎間質(zhì)中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、TGF-β1及AngⅡ水平，從而減少蛋白尿，延緩RIF進展[22]。中成藥治療方面，臨床觀察顯示，補益肺腎之金水寶膠囊能增強機體細胞免疫，改善代謝紊亂及腎功能[23]?？梢姡j(luò)虛當(dāng)以扶正為要，正氣盛則體質(zhì)強，繼而驅(qū)邪外出、恢復(fù)健康，即“正復(fù)邪自祛”。

3.3 RIF絡(luò)病當(dāng)分期論治，多法合用

RIF絡(luò)病病程漫長，病理演變過程復(fù)雜，不同階段病機特點各異，故治療當(dāng)分期進行，各期治法亦應(yīng)有所偏重。RIF早期為腎功能不全代償期，痰瘀濁毒不甚，脾腎氣虛而邪毒未盛，當(dāng)以益腎健脾為主；RIF中期為腎功能不全失代償期、腎衰竭期，正氣損傷漸重，痰瘀濁毒滯留，治療應(yīng)標本兼顧，扶正降濁的同時兼以祛痰化瘀通絡(luò)；RIF晚期為尿毒癥期，病情嚴重，并發(fā)癥多，常累及其他臟腑，濕熱瘀濁益甚，治療當(dāng)祛邪治標為先，活血解毒、化濁瀉熱，同時酌加調(diào)理脾胃之品，減少藥物的毒副作用，增強機體抵抗力，并適時配合西醫(yī)腎臟替代治療，降低患者病死率，改善其生存質(zhì)量。總之，RIF的治療當(dāng)分期論治，多法聯(lián)用，切不可一味破氣開結(jié)、蟲類搜剔，造成正氣耗傷，惟扶正祛邪，標本兼顧，輕劑緩圖。

近年來，隨著中醫(yī)對RIF病因病機認識的漸趨深入，利用分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)、微循環(huán)學(xué)等方法，探討RIF的治療日益成為熱點，且擁有廣泛的研究前景。中藥在治療RIF方面效果顯著，許多單味中藥及中藥復(fù)方制劑對RIF的進展有著明確的延緩作用。但RIF的產(chǎn)生是一個多環(huán)節(jié)、多途徑的復(fù)雜過程，現(xiàn)階段中醫(yī)藥防治RIF的研究仍不完善，且多為一家之言，尚缺乏大樣本，多中心的科學(xué)實驗及臨床研究。日后應(yīng)借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果，深入系統(tǒng)地探討中醫(yī)藥防治RIF的作用機制，研制出適合臨床長期應(yīng)用、經(jīng)濟效佳的新治療劑型，方能充分發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的特色，取得中醫(yī)藥抗RIF治療的突破性進展。