生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證療效及安全性的Meta分析

王興 侯平

摘要：目的對(duì)生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法通過計(jì)算機(jī)以“生脈散”、“心力衰竭”、“氣陰兩虛證”、“心衰”、“心功能不全”、“擴(kuò)張型心肌病”、“shengmaisan”、“qiyinliangxu”、“heart failure”為主題詞檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANFANG DATE）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)和Cochrane 圖書館，所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限為建庫(kù)到至今，以生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為研究對(duì)象，并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，采用RevMan 53軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果共納入9個(gè)RCTs，844個(gè)患者。結(jié)果生脈散加減組臨床有效率優(yōu)于單純西藥組[RR=108，95%CI（111，125），P<000001];生脈散加減組提高慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者左室射血分?jǐn)?shù)優(yōu)于單純西藥組，[MD=622，95%CI（265，1411），P=0004];生脈散加減組降低慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者血清BNP水平優(yōu)于單純西藥組，[SMD=-523，95%CI（-551，-174），P<000001];生脈散加減組增加慢性心力衰竭氣陰兩虛證型患者6分鐘步行距離效果優(yōu)于單純西藥組，[MD=5787，95%CI（2518，8855），P=00004]。結(jié)論生脈散加減治療慢性心衰氣陰兩虛證可明顯提高患者的臨床有效率和左室射血分?jǐn)?shù)，降低患者血清BNP水平，增加患者的6分鐘步行距離。

關(guān)鍵詞：慢性心力衰竭;氣陰兩虛證;生脈散;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);Meta分析

中圖分類號(hào)：R5416文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2019）11-0091-03

心力衰竭（heart failure）是由于血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重心肌病、心肌梗死等原因引起的心肌損傷從而導(dǎo)致心肌功能和結(jié)構(gòu)的變化，最后導(dǎo)致心室泵血或充盈功能低下的一種復(fù)雜臨床綜合征[1]。而長(zhǎng)期的心室壓力或過重的容量負(fù)荷，可導(dǎo)致心肌收縮能力減弱，從而心排出量不足，逐漸發(fā)展為慢性心力衰竭（chronic heart failure）[2]。慢性心力衰竭的患者多會(huì)出現(xiàn)心慌、陣發(fā)性咳嗽、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量下降、體液儲(chǔ)留等癥狀。其臨床治療效果有限，4年病死率高達(dá)50%，已是目前重大的臨床及公共衛(wèi)生問題。

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（1993）治療充血性心力衰竭的規(guī)定：心力衰竭分為心氣陰兩虛、心陽(yáng)虛、氣虛血瘀、陽(yáng)虛水泛和心陽(yáng)虛脫等五個(gè)證型。由此可以看出心力衰竭的中醫(yī)辨證分型中氣陰兩虛證型的重要地位，此證型病情較輕，常出現(xiàn)于心衰早期。

慢性心力衰竭的治療策略從初始的短期血流動(dòng)力學(xué)及藥理學(xué)干預(yù)方案轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期修復(fù)性策略，以改變心臟衰竭的生物學(xué)本質(zhì)為主要目的。慢性心力衰竭的治療是以緩解臨床癥狀、改善生活質(zhì)量、延緩心室重構(gòu)進(jìn)程，降低住院率和病死率為目的。近年來，中醫(yī)藥在心力衰竭領(lǐng)域基礎(chǔ)和臨床研究取得優(yōu)勢(shì)和進(jìn)展，因此中醫(yī)藥為慢性心力衰竭的防治提供了新的思路和方向[3]。古方生脈散在臨床上廣泛用于治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證型。本文通過對(duì)生脈散治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討生脈散治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證型的臨床療效，從而為臨床治療提供參考。

1資料與方法

11納入標(biāo)準(zhǔn)納入生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)中提及明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，不論是否提及使用盲法;2）年齡在18歲以上，性別種族不限;3）原發(fā)疾病包括冠心病、肺心病、高血壓性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病以及病毒性心肌炎等;4）干預(yù)周期≥1周且2組療程相同，其中治療組為生脈散加減治療，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療或安慰劑加常規(guī)西藥治療;5）結(jié)局指標(biāo)至少包括以下之一：①臨床療效的總有效率;②左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）;③血清BNP水平;④6分鐘步行距離。

12文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象有肝、腎功能不全以及嚴(yán)重的代謝性疾病等。對(duì)于文獻(xiàn)庫(kù)已有的重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、病例觀察研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道、專家論述、文獻(xiàn)綜述、相關(guān)專題報(bào)道、聯(lián)合應(yīng)用其他中藥或中醫(yī)治法的對(duì)照試驗(yàn)、文章信息有較大缺失從而無法獲得全文者等全部予以排除。

13文獻(xiàn)檢索策略通過計(jì)算機(jī)檢索CBM、PubMed、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中公開發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限為建庫(kù)至至今，語(yǔ)種為中文或英文。以“生脈散”、“心力衰竭”、“氣陰兩虛證型”、“心衰”、“心功能不全”、“擴(kuò)張型心肌病”為中文檢索詞;以“shengmaisan”、“qiyinliangxu”、“heart failure”為英文檢索詞。由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出可能符合的文獻(xiàn)，納入意見一致者，有分歧者通過第三方?jīng)Q定其是否納入。

14質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane Handbook 51質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)以及納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。

15統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 53統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），計(jì)算95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%）。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各納入文獻(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若存在顯著異質(zhì)性，則進(jìn)行敏感性分析，找出異質(zhì)性來源。

2結(jié)果

21文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索出203篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)196篇，英文文獻(xiàn)8篇，經(jīng)過NoteExpress2軟件查重后剩余文獻(xiàn)125篇。通過閱讀文題摘要，排除無關(guān)文獻(xiàn)85篇，通篇閱讀余下40篇文獻(xiàn)，排除31篇，最終確定納入研究文獻(xiàn)9篇。

22納入文獻(xiàn)的基本特征本研究共納入文獻(xiàn)9篇，均為RCTs試驗(yàn)[5]。共納入844例患者，其中治療組422例，予生脈散加減治療;單純西藥組422例，予單純西藥常規(guī)治療。比較治療組與單純西藥組的基線特征顯示8個(gè)研究一般資料的基線相似性較好，具有可比性。所有納入文獻(xiàn)的基本情況，見表1。

23納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)本Meta分析從7個(gè)方面（隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、研究對(duì)象盲法、結(jié)果測(cè)量盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源）來評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，其結(jié)果顯示大部分研究質(zhì)量偏低。其中3項(xiàng)研究[6-11]提及采用了隨機(jī)數(shù)字表法分組，其他5項(xiàng)[7-9，12-13]研究雖提及對(duì)病例進(jìn)行隨機(jī)分組，但均未描述隨機(jī)分組方法。納入研究均未提及所采用分配方案的隱藏方法。納入的研究評(píng)價(jià)結(jié)果表明結(jié)果數(shù)據(jù)具有完整性。

24Meta分析結(jié)果

241臨床療效（總有效率）納入的9項(xiàng)研究[6-14]均報(bào)道了生脈散加減治療對(duì)于慢性心力衰竭氣陰兩虛證型的臨床總有效率，納入研究共包括844例患者，其中治療組422例，對(duì)照組422例。結(jié)果顯示，各研究間具有較好的同質(zhì)性（P=057，I2=0%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：生脈散加減組對(duì)于慢性心力衰竭氣陰兩虛證的總有效率高于對(duì)照組，[RR=108，95%CI（111，125），P<000001]。

242左室射血分?jǐn)?shù)改善有6項(xiàng)研究[6-11]報(bào)道了生脈散加減治療對(duì)于慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者左室射血分?jǐn)?shù)的改善情況，共包括600例患者，其中治療組和對(duì)照組各300例。各研究間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<00001，I2=98%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：生脈散加減組提高慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者左室射血分?jǐn)?shù)優(yōu)于對(duì)照組，[MD=622，95%CI（265，1411），P=0004]。

243血清BNP水平比較有6項(xiàng)研究[6，8-12，14]報(bào)道了生脈散加減治療對(duì)于慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者血清BNP水平的改善情況，共包括472例患者，其中治療組和對(duì)照組各236例。由于各研究采用的測(cè)量單位不同，故行Meta分析時(shí)采用SMD作為指標(biāo)，各研究間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0001，I2=98%]，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：治療組降低慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者血清BNP水平優(yōu)于對(duì)照組，[SMD=-523，95%CI（-531，-174），P<000001]。

244患者6分鐘步行距離有3項(xiàng)研究[7-11]報(bào)道了生脈散加減治療對(duì)于慢性心力衰竭氣陰兩虛證患者6分鐘步行距離的改善情況，共包括344例患者，其中治療組和對(duì)照組各172例。各研究間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<000001，I2=96%]，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：治療組增加CHF患者6分鐘步行距離效果優(yōu)于對(duì)照組，[MD=5787，95%CI（2518，8855），P=00004]。

245不良反應(yīng)姜濤等[6]報(bào)道了對(duì)照組有1例發(fā)生頭暈，2例發(fā)生腹痛，2例發(fā)生惡心、嘔吐;治療組在服用生脈散之后，2例發(fā)生頭暈，4例發(fā)生腹痛，2例發(fā)生腹瀉，3例發(fā)生惡心、嘔吐。張艷虹[12]報(bào)道了對(duì)照組中有1例患者在治療后血鈉、血鈣輕度降低，但未出現(xiàn)明顯臨床癥狀，未影響實(shí)驗(yàn)觀察過程。

3討論

傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)于慢性心力衰竭的相關(guān)癥狀病名最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其病因甚多，諸如：六淫之邪直接侵襲心臟，引起的血運(yùn)失常;先天不足，心氣虛弱，心血瘀滯，心脈失養(yǎng);經(jīng)年咳嗽，耗傷肺腎之氣，影響血運(yùn)，日久累及于心等。而心氣虛是心衰發(fā)生的病理根本[15]，長(zhǎng)期的心氣虛損，引起陰津化生受累從而致氣陰兩虛，氣虛則運(yùn)血乏力，陰虛則血澀，最終成瘀、水內(nèi)停之癥。臨床上一方面，慢性心力衰竭患者的根本問題在于水液潴留，因此需要長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑，然而心衰患者氣陰兩虛證的本質(zhì)是心氣虛損，導(dǎo)致氣化不利，水液潴留于內(nèi)，故治療上應(yīng)偏重于益氣;另一方面是慢性心力衰竭患者長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑從而導(dǎo)致的氣陰兩虛，其符合中醫(yī)中久服利濕藥物傷陰之理論，故可以以益氣養(yǎng)陰之法來治療。本病治療大法應(yīng)屬扶正祛邪，祛邪之重是祛水濕之邪，肅清病源;扶正之重則是益氣養(yǎng)陰，以固其本[16]。

古方生脈散最早記錄于金·張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》中，“麥門冬氣寒，味微苦甘，治肺中伏火，脈氣欲絕;加五味子、人參二味，為生脈散，補(bǔ)肺中元?dú)獠蛔?，須用之”[17]方中麥門冬、人參、五味子三味藥皆可入肺經(jīng)，此三味藥一潤(rùn)一補(bǔ)一斂，既可斂氣陰之散，又可補(bǔ)氣陰之虛，現(xiàn)臨床上已廣泛用于治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證。根據(jù)Meta分析，生脈散對(duì)慢性心力衰竭氣陰兩虛患者臨床癥狀的改善可能具有顯著的療效。由此筆者認(rèn)為，生脈散加減結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療效果優(yōu)于單純應(yīng)用各種西醫(yī)治療及其他中醫(yī)藥治療。

本Meta分析收集了建庫(kù)至至今應(yīng)用生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證型的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入9項(xiàng)研究[6-14]，經(jīng)Meta分析后顯示，生脈散加減治療慢性心力衰竭氣陰兩虛證可明顯提高患者的臨床有效率，使患者血清BNP水平下降，增加患者6分鐘步行距離及左室射血分?jǐn)?shù)，各項(xiàng)治療指標(biāo)均優(yōu)于西藥組，且無不良反應(yīng)事件的發(fā)生。因?yàn)槲墨I(xiàn)質(zhì)量較低，未使用盲法，且未記錄不良反應(yīng)事件的發(fā)生，隨機(jī)分配方式簡(jiǎn)單，因此存在一定的影響，結(jié)論應(yīng)慎重應(yīng)用。

本研究存在一定的局限性：①納入原始研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)普遍偏低，部分文獻(xiàn)隨機(jī)化、分配隱藏的實(shí)施不明確，由于治療方案的選擇盲法較難實(shí)現(xiàn);②所納入的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)樣本量較小，仍需要臨床中高質(zhì)量、大樣本、多中心、設(shè)計(jì)更完善的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證;③缺乏灰色文獻(xiàn)以及未能夠獲取尚未發(fā)表的研究本Meta分析;④缺少對(duì)外文文獻(xiàn)的研究，未檢索EMbase、Springer及Science director等權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù);⑤缺乏遠(yuǎn)期隨訪，未對(duì)CHF患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，且納入文獻(xiàn)的研究地點(diǎn)均在中國(guó)，使得研究對(duì)象種族有一定的局限性。

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（收稿日期：2019-09-09）