TINU綜合征1例并文獻復習

劉建良 李曉華

山東省莒南縣人民醫(yī)院 276600

腎小管間質(zhì)性腎炎—葡萄膜炎綜合征(Tubulointerstitial nephritis and uveitis，TINU) 是一種罕見的疾病，1975年Dobrin等[1]首先報道了該病，病因尚不明確。本文回顧分析確診的1例TINU患者的臨床及病理資料，并進行文獻復習，提高對該病的認識。

1 臨床資料

患者女，38歲，因“發(fā)熱4個月，血肌酐升高2個月”入院。4個月前患者無明顯原因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.7℃，伴全身乏力，食欲不振，當時處于妊娠狀態(tài)，未行特殊治療。3個月前行“人工流產(chǎn)術(shù)”，靜滴抗生素10d，仍反復發(fā)熱，體溫在37.6℃左右。2個月前查血肌酐162.1μmol/L，血紅蛋白108g/L，血沉 97mm/h。夜尿1次/晚，有泡沫。11d前無誘因出現(xiàn)右眼視物不清，紅腫，疼痛。病程中無口干、眼干及齲齒，無關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹。入院查體：T36.7℃，BP112/79mmHg(1mmHg=0.133kPa)，右眼紅腫。實驗室檢查：血生化：白蛋白32.4g/L，球蛋白37.0g/L，肌酐124.1μmol/L，Na+145.6mmol/L，K+3.30mmol/L，Cl-109.8mmol/L，TCO222.7mmol/L，空腹血糖5.25mmol/L。血常規(guī)：血紅蛋白104g/L；血沉62mm/h，C反應蛋白6.55g/L。免疫指標：抗核抗體八項：陰性，補體C3正常、補體C4 0.51g/L(0.1～0.4g/L)，IgA 4.79g/L?？怪行粤＜毎麧{抗體：陰性，HLA-b27：陰性，輕鏈KAP LAM：無異常；免疫固定電泳：無異常。甲狀腺功能未見異常。24h尿蛋白定量834.9mg/24h；尿常規(guī)：紅細胞(-)，白細胞(-)，糖(3+)，蛋白(1+)，pH6.5，尿比重<1.005。雙腎超聲無異常。腎活組織檢查：光鏡下觀察腎小管上皮細胞Granulosa變性。部分腎小管管腔擴張，可見上皮細胞脫落，部分腎小管基底膜增厚，管腔縮小，腎間質(zhì)水腫，較多淋巴、單核細胞極少量嗜酸粒細胞浸潤，纖維化不明顯，未見新月體形成，小動脈壁增厚，內(nèi)膜可見增生，管腔可見狹窄。PASM、Masson染色陰性。冰凍切片熒光染色IgG、IgA、C3、Clq均陰性，IgM(+/-)。眼科會診檢查：右眼球結(jié)膜充血、水腫，虹膜瞳孔區(qū)少量滲出，6點及8點方向與晶體粘連，考慮右眼葡萄膜炎。分析患者血糖正常，尿糖(3+)，低血鉀，低比重尿，提示腎小管損傷，加之葡萄膜炎，結(jié)合腎活檢結(jié)果，且排除了其他結(jié)締組織病、肝炎及腫瘤相關(guān)腎臟病及藥物性腎損害等，診斷：腎小管間質(zhì)性腎炎—葡萄膜炎綜合征(TILU)。給予甲潑尼龍30mg/d 靜脈點滴2周，后續(xù)給予口服潑尼松30mg/d治療并逐漸調(diào)整劑量，1個月后門診復查血沉25mm/h，血肌酐107.9μmol/L，病情明顯好轉(zhuǎn)，目前患者正在隨訪中。

2 討論

TINU是一種少見以特發(fā)性急性間質(zhì)性腎炎和葡萄膜炎為特征的疾病，病因尚不清楚，目前多認為在一定遺傳因素的基礎(chǔ)上(HLA-DRB1＊0102、HLA-DQA1＊01、HLA-DQB1＊05、HLA-DQB101)[2]，感染(EB病毒、帶狀皰疹病毒等)或藥物(抗生素、非甾體類藥物等)可以誘發(fā)。其主要發(fā)病機制為T細胞介導的細胞免疫反應，其中修飾型C反應蛋白(modified C-reactive protein，mCRP)可能是腎小管和葡萄膜共有的一個自身抗原[3]。同時TINU中IgG水平升高，體液免疫也參與其中。

TINU約60%見于青少年，男女比例約1∶3。成人TINU占急性間質(zhì)性腎炎27.7%，患者平均年齡(47.7±12.1)歲，女∶男為5.2∶1。檢索迄今國內(nèi)資料完整、明確診斷為TINU的文獻報道共13例，結(jié)合本例，其中青少年4例，男性3例，女性1例，可能與收集病例數(shù)較少有關(guān)，提示青少年起病的急性間質(zhì)性腎炎需鑒別TINU。成人TINU年齡28～74歲，平均年齡(45.1±13.8)歲，女性8例，顯示該病常見于中青年女性。14例TINU伴隨的非特異性癥狀發(fā)熱占71.4%，其次乏力占64.3%。常規(guī)實驗室檢查顯示血紅蛋白不同程度下降，血沉明顯增快；血沉增快程度在鑒別TINU與急性藥物性間質(zhì)性腎炎結(jié)論不一，14例患者中肌酐明顯升高者ESR超過100mm/h。低鉀血癥7例，提示低鉀血癥為常見的電解質(zhì)異常。TINU可伴發(fā)其他自身免疫性疾病如橋本甲狀腺炎、IgG4相關(guān)性疾病等。

眼部表現(xiàn)主要為眼痛、眼紅等癥狀的葡萄膜炎，一般雙側(cè)前葡萄膜炎多見，也可單側(cè)，或者交替出現(xiàn)，后葡萄膜炎、全葡萄膜炎也有報道，甚至反復發(fā)作。統(tǒng)計14例患者中雙側(cè)葡萄膜炎占57.1%，3例反復發(fā)作。與腎臟癥狀間隔時間無特定規(guī)律，Mathieu等[4]對28例確診TINU和13例疑似TINU患者分析顯示，49%患者眼部癥狀和腎臟表現(xiàn)同時發(fā)生，20%以腎臟癥狀首發(fā)，出現(xiàn)葡萄膜炎間隔時間0.3～7個月；31%患者先出現(xiàn)葡萄膜炎，出現(xiàn)腎臟癥狀間隔時間0.3～13個月。而另一項[5]對31例TINU研究中，18例患者在腎穿為急性間質(zhì)性腎炎后2～14個月出現(xiàn)葡萄膜炎。本例患者在發(fā)現(xiàn)腎功能異常后2個月出現(xiàn)單側(cè)葡萄膜炎。標志物研究顯示急性間質(zhì)性腎炎患者血mCRP濃度升高可能預測葡萄膜炎。

腎臟表現(xiàn)：急性腎損傷常表現(xiàn)為非少尿型，腎小管功能障礙呈現(xiàn)近—遠端小管功能障礙。12例血肌酐升高在117～838μmol/L。尿常規(guī)檢查14例患者24h尿蛋白定量0.148～2.9g，8例出現(xiàn)尿糖陽性，而血糖正常。尿量變化少見，主要為夜尿增多。腎臟活檢是確診依據(jù)，14例患者腎穿結(jié)果提示急性腎小管間質(zhì)性腎炎，腎小管多灶狀至彌漫性萎縮，3例伴間質(zhì)纖維化；浸潤炎癥細胞主要為淋巴細胞和單核細胞；12例免疫熒光陰性，1例IgM陽性，1例IgA、IgM、C3在系膜區(qū)和小管—間質(zhì)少量沉積。腎小球未見異?；蜉p微病變。其中嚴重的間質(zhì)炎性細胞浸潤與急性腎小管壞死與初發(fā)腎功能明顯下降相關(guān)，對總體預后影響不大[5]。目前多數(shù)病例隨訪無重復腎穿結(jié)果，缺乏相關(guān)性研究。

TINU目前主要應用糖皮質(zhì)激素治療，長期或復發(fā)性間質(zhì)性腎炎也可加用免疫抑制劑如霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺等。14例患者均給予糖皮質(zhì)激素治療，一般起始劑量潑尼松30～40mg/d，5例給予不同程度的甲潑尼龍沖擊治療，1例聯(lián)合應用來氟米特，1例應用環(huán)磷酰胺。治療后僅1例血肌酐未恢復正常，也較治療前明顯下降，其余13例肌酐恢復正常。多數(shù)TINU病例腎臟預后良好，也有學者持不同觀點。Li等[5]對25例成人TINU隨訪1年發(fā)現(xiàn)92%患者發(fā)展為慢性腎臟病或者腎小管功能障礙，其中80%患者eGFR<60ml/(min·1.73m2)。Mathieu等報道為32%。進一步分析差異認為兒童預后相對較好；eGFR、尿NAG、a1-MG比血肌酐水平更好地評價腎臟功能；治療方案不一致，糖皮質(zhì)激素劑量及免疫抑制劑無統(tǒng)一性；長期隨訪很重要[4]。

TINU可能并不少見，尤其是成人。由于臨床醫(yī)師對本癥缺乏認識，眼睛與腎臟病變間隔不一，容易誤診漏診。腎內(nèi)科、兒科和眼科醫(yī)師應該提高對該病的重視，對急性間質(zhì)性腎炎無明確原因者，應長期隨訪觀察，及時診斷TINU。