血清炎癥因子與特發(fā)性顱內(nèi)高壓患者近期視力下降的相關(guān)性研究

陳潔，田雨，龔浠平，董可輝，莫大鵬，王伊龍（*第一作者）

特發(fā)性顱內(nèi)高壓（idiopathic intracranial hypertension，IIH）是一類不明原因所致的顱內(nèi)壓異常升高的疾病，在正常人群中年發(fā)病率為（0.03～2.36）/10萬(wàn)，可發(fā)生于任何年齡，好發(fā)于26～36歲的肥胖育齡女性[1-2]。IIH曾被稱為良性顱內(nèi)壓增高，然而患者預(yù)后并非完全良性，部分患者會(huì)出現(xiàn)視力下降，甚至永久性視力喪失。有前瞻性研究對(duì)57例患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)41年的隨訪發(fā)現(xiàn)，24%的IIH患者會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的視力障礙[3]。而部分IIH患者會(huì)表現(xiàn)為更具惡性的病程進(jìn)展，在發(fā)病數(shù)周內(nèi)迅速出現(xiàn)視力喪失[4]。因此，及時(shí)篩選視力障礙的高?；颊哌M(jìn)行積極有效的干預(yù)治療，對(duì)改善患者預(yù)后、防止嚴(yán)重的視力障礙非常重要。

目前關(guān)于IIH的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。既往研究顯示IIH患者部分實(shí)驗(yàn)室檢查如超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）、血漿皮質(zhì)醇、乳酸脫氫酶、凝血功能等存在異常，提示除了肥胖、性別等因素外，某些因素，如炎癥、代謝、凝血異常也可能參與其中[5]。本研究旨在探討hs-CRP、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等非特異性炎癥反應(yīng)指標(biāo)與IIH患者近期視力下降等癥狀的相關(guān)性。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心、回顧性研究，收集2011年9月-2018年9月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院血管神經(jīng)病學(xué)科連續(xù)住院的IIH患者。IIH診斷依據(jù)Dandy標(biāo)準(zhǔn)（1985年修訂版）[6]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①存在IIH癥狀和體征，如頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊、視盤水腫等；②除單側(cè)或雙側(cè)外展神經(jīng)麻痹外無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征；③行側(cè)臥位腰椎穿刺術(shù)測(cè)得腦脊液壓力≥250 mm H2O，而腦脊液化驗(yàn)，如細(xì)胞學(xué)、生化、常規(guī)等未見(jiàn)明顯異常；④影像學(xué)檢查，如常規(guī)CT/MRI無(wú)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性顱內(nèi)壓升高，如靜脈竇血栓、腫瘤等；②存在頭痛、視物模糊、視盤水腫等顱內(nèi)壓增高的癥狀或體征，但腰穿腦脊液壓力＜250 mm H2O；③存在免疫系統(tǒng)、腫瘤標(biāo)志物等化驗(yàn)的異常。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、既往史（包括高血壓史、既往血栓病史等），入院時(shí)收縮壓、舒張壓、BMI等。高血壓定義為：有高血壓病史，使用抗高血壓藥物，收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg[7]；既往血栓病史定義為：既往明確診斷的下肢靜脈血栓、腦靜脈竇血栓形成、肺栓塞等血栓性疾病[8]。

1.2.2 臨床癥狀收集與分組 由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師采集病史，采集患者的主要臨床癥狀及癥狀出現(xiàn)或持續(xù)的時(shí)間。主要臨床癥狀包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、黑蒙、視物模糊、視野缺損、視覺(jué)閃光、復(fù)視、耳鳴、背痛、球后痛、肢體感覺(jué)障礙及運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙等[1]。根據(jù)患者入院時(shí)近30 d內(nèi)是否出現(xiàn)視力下降癥狀，將患者分為近期視力下降組和非近期視力下降組。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集 所有臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為患者入院后第2天抽取清晨空腹血進(jìn)行檢測(cè)，項(xiàng)目包括血常規(guī)、hs-CRP和ESR。

1.2.4 影像學(xué)收集及分析 收集所有入組患者CTV、MRV及DSA的影像學(xué)信息。由至少2名5年以上神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師獨(dú)立完成圖像分析，如分析結(jié)果有異議，將會(huì)商確定。分析的血管包括上矢狀竇、下矢狀竇、橫竇、乙狀竇、直竇、竇匯及頸內(nèi)靜脈。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血壓、BMI、既往高血壓及血栓病史方面，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

近期視力下降組的實(shí)驗(yàn)室檢查炎性指標(biāo)，包括hs-CRP、ESR、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞均高于非視力下降組，其中hs-CRP及ESR在兩組中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及主要臨床癥狀 本研究共入組58例患者，年齡范圍14～54歲，其中男性16例（27.6%），女性42例（72.4%）。最常見(jiàn)的臨床癥狀是視力下降共41例（70.7%），其次為頭痛共36例（62.1%），其他臨床癥狀包括惡心/嘔吐17例（29.3%），耳鳴12例（20.7%），頭暈10例（17.2%），球后痛8例（13.8%），頸部不適感8例（13.8%），視野缺損3例（5.2%），視物變形2例（3.4%），感覺(jué)障礙2例（3.4%），視覺(jué)閃光1例（1.7%），運(yùn)動(dòng)障礙1例（1.7%）及意識(shí)障礙1例（1.7%）。

2.2 靜脈竇影像學(xué)檢查結(jié)果 在入組的58例患者中，有57例患者完善了頭顱CTV、MRV或DSA的血管檢查，共發(fā)現(xiàn)84處血管狹窄。其中橫竇狹窄共73處（86.9%；左側(cè)23處，右側(cè)50處），乙狀竇狹窄5處（59.5%；左側(cè)3處，右側(cè)2處），上矢狀竇狹窄2處（2.4%），頸內(nèi)靜脈狹窄4處（4.7%；左側(cè)2處，右側(cè)2處）。在57例患者中，有24例（42.1%）患者存在雙側(cè)狹窄，尚有2例患者未發(fā)現(xiàn)明顯狹窄血管。

2.3 近期視力下降與炎性因子的關(guān)系 近期視力下降組13例（22.4%）患者，其中女性12例，男性1例；非近期視力下降組45例（77.6%）患者，女性30例，男性15例。兩組比較，近期視力下降組的年齡更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在性別、

3 討論

視力下降是IIH患者的常見(jiàn)臨床癥狀之一，32%～72%的IIH患者病程中存在單側(cè)或雙側(cè)視力障礙，嚴(yán)重者可發(fā)生時(shí)間長(zhǎng)短和程度不等的視力喪失甚至失明[9-10]。IIH患者的視力障礙可表現(xiàn)為短暫的視力喪失，持續(xù)30 s左右后視力可完全恢復(fù)，也可表現(xiàn)為持續(xù)的視力下降或永久性視力喪失。既往研究顯示，就診時(shí)顯著的視力喪失、嚴(yán)重視盤水腫、一過(guò)性視物模糊、男性、高血壓、貧血、黑色人種、發(fā)病時(shí)年齡較小、肥胖或者近期體重增加及腰穿時(shí)腦脊液壓力較高等，均可能與永久性視力喪失有關(guān)[11-16]。

本研究表明，伴有近期視力下降的IIH患者，血清hs-CRP水平顯著升高。這與以往研究顯示CRP升高的IIH患者未來(lái)視力受損的風(fēng)險(xiǎn)更高是一致的[5]。hs-CRP是CRP在血漿中的一種存在體，主要由肝臟合成，是應(yīng)激反應(yīng)急性期的一種反應(yīng)物質(zhì)，在健康人體中含量極低，但在嚴(yán)重?fù)p傷、感染、血管病變、缺血或壞死等情況下，神經(jīng)元、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等會(huì)分泌或合成CRP，繼而導(dǎo)致血清hs-CRP水平升高[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，在近期視力下降的IIH患者中，血清hs-CRP水平高于非視力下降的患者，這提示炎癥反應(yīng)可能參與IIH的發(fā)病過(guò)程，炎癥因子水平一定程度上反映了癥狀的嚴(yán)重性，尤其視力下降等癥狀。

表1 特發(fā)性顱內(nèi)高壓患者的基線資料及炎癥因子分析

目前，關(guān)于肥胖與炎癥的關(guān)系逐漸被人們認(rèn)識(shí)。IIH最顯著的特征之一是肥胖，約94%的患者存在肥胖，減輕體重后患者的臨床癥狀可部分緩解[1]。肥胖被認(rèn)為是一種慢性炎癥狀態(tài)，大量的體內(nèi)和體外研究表明肥胖會(huì)釋放多種炎性因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等[18]。其中一些在IIH患者的血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)有升高，但是這些因子在IIH發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)IIH患者血清hs-CRP及ESR升高，提示炎癥可能參與該疾病的發(fā)病過(guò)程，但是孰因孰果，仍需進(jìn)一步研究。

既往研究發(fā)現(xiàn)約有93%的IIH患者存在靜脈竇狹窄[4]。本研究入組的患者大部分存在靜脈竇狹窄，但靜脈竇狹窄與高顱壓、視力下降等癥狀的關(guān)系至今尚不明確。一些研究表明靜脈竇狹窄經(jīng)局部支架治療后，高顱壓癥狀可顯著緩解，因此有學(xué)者認(rèn)為靜脈竇狹窄是導(dǎo)致高顱壓的原因，并支持局部支架治療有效這一觀點(diǎn)[19]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高顱壓患者給予腦脊液腹腔分流等降顱壓的治療后，其靜脈竇狹窄程度改善，更有病例表明一些靜脈竇狹窄患者支架治療后，高顱壓并未緩解，且其支架遠(yuǎn)端再次出現(xiàn)狹窄，因此認(rèn)為高顱壓為導(dǎo)致靜脈竇狹窄的原因，支持降顱壓治療[6]。在當(dāng)前，探索靜脈竇狹窄的病因，確定適合靜脈竇支架的患者，從而延緩視力障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生及進(jìn)展，是臨床亟待解決的重要問(wèn)題。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究是單中心研究，樣本量較小；其次，這是一項(xiàng)回顧性分析；再次，本研究并未取得患者眼科檢查結(jié)果，如視力、視野、視敏度、眼底檢查等，關(guān)于患者近期視力下降的判斷僅通過(guò)專業(yè)醫(yī)師詢問(wèn)病史獲得，缺乏一定客觀性?？傊磥?lái)期待更多大樣本前瞻性研究來(lái)探索能反映IIH患者視力下降等癥狀更具特異性及敏感性的生物學(xué)指標(biāo)及相關(guān)因素，以早期識(shí)別視力下降的高危IIH患者并及時(shí)采取干預(yù)措施，從而預(yù)防IIH患者出現(xiàn)視力障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥。

【點(diǎn)睛】本研究顯示，在特發(fā)性顱內(nèi)高壓患者中，存在近1個(gè)月內(nèi)視力下降的患者超敏C反應(yīng)蛋白水平更高，血沉更快。