替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)

中國(guó)卒中學(xué)會(huì)，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)介入分會(huì)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)介入學(xué)組

圖1 不同抗血小板藥物的作用機(jī)制示意圖[1]

表1 不同抗血小板藥物的分類

抗血小板治療是血栓栓塞性疾病如急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和缺血性卒中的基本治療策略?，F(xiàn)有的抗血小板藥物中（表1），阿司匹林通過抑制環(huán)氧合酶和血栓素A2的合成發(fā)揮抗血小板聚集的作用，噻吩吡啶類（氯吡格雷、替格瑞洛）通過抑制血小板ADP受體而減少ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集，但阿司匹林和噻吩吡啶類的作用機(jī)制并未完全覆蓋所有導(dǎo)致血小板聚集的信號(hào)通路。血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，其拮抗劑可通過占據(jù)受體的結(jié)合位點(diǎn)，使之不能與黏附蛋白相結(jié)合，從而特異且快速地抑制血小板聚集（圖1）[1]。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最主要的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（GPⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）是替羅非班，其他GPI尚需進(jìn)口。目前替羅非班已廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary interventions，PCI），國(guó)內(nèi)外均積累了豐富的臨床研究證據(jù)[2-11]，并已得到2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）《心肌血運(yùn)重建指南》、中國(guó)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》、2019年《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）》等國(guó)內(nèi)外冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病權(quán)威指南的推薦：對(duì)于行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者，若血栓負(fù)荷重、冠狀動(dòng)脈造影出現(xiàn)血流慢或無復(fù)流、存在嘔吐或處于無法進(jìn)食的狀態(tài)、雙聯(lián)抗血小板藥物服用時(shí)間距直接PCI時(shí)間間隔較短或存在氯吡格雷抵抗等情況時(shí)，推薦使用替羅非班，10～25 μg/kg靜脈推注，隨后0.15 μg/（kg·min）滴注18～36 h，可根據(jù)患者年齡、性別、體重等因素個(gè)體化調(diào)整替羅非班用量（分層劑量：半量或減量）；對(duì)具有高危因素且沒有預(yù)先給予足夠P2Y12受體拮抗劑抗血小板藥物治療，或接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療且合并缺血高危因素的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者，介入治療中可考慮應(yīng)用替羅非班[12-14]。

卒中是導(dǎo)致人類高殘疾率和高死亡率的主要疾病之一，且復(fù)發(fā)率高，疾病負(fù)擔(dān)沉重。中國(guó)國(guó)家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)缺血性卒中患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為14.7%，有并發(fā)癥的患者復(fù)發(fā)率可達(dá)28.8%[15]。對(duì)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨(dú)治療急性非致殘性腦血管事件高危人群研究（Clopidogrel in Highrisk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）和新發(fā)TIA和輕型缺血性卒中血小板抑制研究（The Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）進(jìn)行的一項(xiàng)匯總分析結(jié)果顯示，即使使用雙抗治療，仍有6.3%的患者發(fā)生卒中復(fù)發(fā)[16]。靜脈溶栓是早期（4.5 h內(nèi)）再灌注的首選方法[17]。有多中心研究表明，靜脈溶栓后約11.8%的患者可能出現(xiàn)臨床惡化（NIHSS評(píng)分≥4分），其中82%患者發(fā)生持續(xù)閉塞或再閉塞[18]。溶栓聯(lián)合抗血小板治療可能會(huì)減少再閉塞的發(fā)生[19]。近些年來，越來越多的研究證據(jù)支持替羅非班可作為缺血性卒中、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病血管內(nèi)治療的輔助治療選擇，《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2018》、2019年《中國(guó)腦血管病臨床管理指南（節(jié)選版）——缺血性腦血管病臨床管理》也推薦橋接治療或血管內(nèi)治療圍手術(shù)期使用替羅非班安全性較好[17-19]，但臨床實(shí)際中的使用經(jīng)驗(yàn)仍相對(duì)不足，對(duì)于給藥方式、劑量和療程仍缺乏治療標(biāo)準(zhǔn)。為促進(jìn)臨床醫(yī)師更加合理、規(guī)范地使用替羅非班，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)組織國(guó)內(nèi)相關(guān)專家成立《替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》編寫委員會(huì)，參考國(guó)內(nèi)外抗血小板治療相關(guān)指南與專家共識(shí)，全面復(fù)習(xí)替羅非班相關(guān)最新文獻(xiàn)，結(jié)合中國(guó)替羅非班的實(shí)際應(yīng)用情況，特編寫本專家共識(shí)。本指南采用的推薦級(jí)別和證據(jù)分類采用美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）和美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（American Stroke Association，ASA）的統(tǒng)一方法。

1 替羅非班的藥理機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)

GPⅡb/Ⅲa受體是一種原型整聯(lián)蛋白，僅表達(dá)于血小板及巨核細(xì)胞表面[20]。在被激活后，血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體數(shù)量可增加至80 000～90 000[21]，并通過與纖維蛋白原的結(jié)合使相鄰的血小板連在一起，這一步驟被認(rèn)為是血小板聚集過程的最終通路[22]。替羅非班屬于小分子非肽類絡(luò)氨酸衍生物，分子量為495.08，其對(duì)GPⅡb/Ⅲa受體的抑制作用屬于選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制，呈劑量依賴性，并且與GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合模式也是可逆的[23]，可靈活應(yīng)用，安全性較高。

替羅非班在靜脈注射后5 min內(nèi)即可達(dá)到抑制血小板聚集的作用，達(dá)峰時(shí)間＜30 min，1 h內(nèi)即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。因半衰期短（1.4～1.8 h），需要持續(xù)給藥，大約50%的患者在停藥4 h后血小板聚集功能恢復(fù)。因此，替羅非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢復(fù)的特點(diǎn)，在防止血栓形成的同時(shí)未顯著增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

替羅非班在體內(nèi)的代謝路徑非常有限，主要從尿路及膽道排出。在健康人群中，其血漿蛋白結(jié)合率為65%，腎臟清除率占血漿清除率的39%～69%；因此，腎功能不全的患者需調(diào)整劑量，肌酐清除率＜30 mL/min的患者，替羅非班的半衰期可延長(zhǎng)3倍，此類患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，劑量應(yīng)減半。

2 替羅非班的給藥途徑和劑量

替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病治療中的推薦給藥途徑包括靜脈內(nèi)給藥和動(dòng)脈內(nèi)給藥，應(yīng)根據(jù)患者具體的出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)負(fù)荷選擇劑量。

治療急性缺血性卒中時(shí)，替羅非班推薦的給藥劑量和方式為：靜脈給藥或聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)給予負(fù)荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24 h?！都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國(guó)指南2018》推薦替羅非班在橋接治療或血管內(nèi)治療圍手術(shù)期使用的劑量為0.1～0.2 μg/（kg·min），持續(xù)泵入不超過24 h（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）[19]。腦血管疾病相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的常用靜脈給藥劑量為：負(fù)荷劑量0.4 μg/（kg·min）輸注30 min，隨后0.1 μg/（kg·min）連續(xù)滴注維持12 h或適當(dāng)延長(zhǎng)[24-25]；動(dòng)脈內(nèi)給藥劑量為0.2～1.0 mg，以1 mL/min替羅非班的速度輸注，每2～3 min增加0.1 mg，根據(jù)血栓負(fù)荷而定，直至血管造影檢查提示血栓溶解[26]；或通過微導(dǎo)管注射每分鐘總劑量0.2 μg/kg，15 min后如血管開通，則通過靜脈繼續(xù)注射0.1 μg/（kg·min）[27]。

3 替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的應(yīng)用

3.1 替羅非班單藥治療急性缺血性卒中患者

目前評(píng)估替羅非班單獨(dú)（不與溶栓藥物或其他抗血小板藥物聯(lián)合）用于急性缺血性卒中治療的研究大多數(shù)都是前瞻性研究并且研究的樣本量有限，相應(yīng)研究結(jié)果顯示替羅非班單獨(dú)用于缺血性卒中可能是有效的，但不同研究中使用的劑量并不一致，因此需要更大樣本量、設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)一步評(píng)估?；诂F(xiàn)有證據(jù)，急性缺血性卒中患者早期使用替羅非班是安全的，未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[24]。替羅非班治療急性缺血性卒中的安全性（Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke，SaTIS）研究中，將260例急性腦梗死患者進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對(duì)照分組，對(duì)發(fā)病時(shí)間在3～22 h、NIHSS評(píng)分在4～18分的患者靜脈內(nèi)分別使用替羅非班[靜脈注射0.4 μg/（kg·min），維持30 min，注射結(jié)束后以0.1 μg/（kg·min）靜脈泵維持，持續(xù)48 h]和安慰劑治療，結(jié)果顯示，替羅非班治療組5個(gè)月后病死率明顯低于對(duì)照組，并且兩組間在出血轉(zhuǎn)化和腦實(shí)質(zhì)出血發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。

在進(jìn)展性卒中患者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，替羅非班[0.4 μg/（kg·min）靜脈推注，維持30 min，注射結(jié)束后以0.1 μg/（kg·min）靜脈泵維持至少24 h]僅在小動(dòng)脈閉塞型的亞組患者中顯著改善神經(jīng)功能癥狀[28-29]。此外，隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)比較靜脈使用替羅非班[0.6 μg/（kg·min），維持30 min靜脈推注，注射結(jié)束后以0.15 μg/（kg·min）靜脈泵維持，持續(xù)72 h）]和口服阿司匹林（300 mg/d）治療缺血性卒中的短期和長(zhǎng)期療效，結(jié)果表明，替羅非班組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與阿司匹林無顯著性差異[30]。

推薦意見：

·對(duì)于小動(dòng)脈閉塞型的進(jìn)展性卒中患者，使用替羅非班0.4 μg/（kg·min）靜脈輸注30 min，然后連續(xù)靜脈輸注0.1 μg/（kg·min）維持至少24 h是合理的（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

3.2 替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合應(yīng)用于急性缺血性卒中

對(duì)于發(fā)病時(shí)間處于溶栓時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者，初步研究結(jié)果顯示替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓藥物治療可減小患者顱內(nèi)病灶的體積，較單用靜脈溶栓藥物可更好地改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，且聯(lián)合用藥患者較單用靜脈溶栓藥物患者的長(zhǎng)期神經(jīng)功能結(jié)局也更好[31-33]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究評(píng)估低劑量替羅非班（0.25～0.5 mg以1 mL/min速度靜脈輸注，隨后0.25～0.5 mg/h持續(xù)靜脈輸注）治療靜脈溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的急性缺血性卒中溶栓患者的療效和安全性，結(jié)果表明，早期應(yīng)用替羅非班與神經(jīng)功能結(jié)局改善（mRS評(píng)分≤2分）顯著相關(guān)，但與癥狀性顱內(nèi)出血和死亡率均無關(guān)[34]。阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中后不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用替羅非班的療效觀察顯示，靜脈溶栓后2～12 h期間應(yīng)用替羅非班神經(jīng)功能改善獲益最大[35]。

盡管目前仍然缺少設(shè)計(jì)良好的大型RCT研究的驗(yàn)證，但現(xiàn)有的初步研究證據(jù)支持替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合使用的有效性與安全性?；谔媪_非班與溶栓藥物的作用機(jī)制，替羅非班聯(lián)合溶栓可能對(duì)于富含紅細(xì)胞的血栓性卒中具有更好的效果，但目前仍需要臨床試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。

推薦意見：

·對(duì)于發(fā)病時(shí)間處于溶栓時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者，使用替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療是合理的。推薦的用法用量為在靜脈溶栓后2～12 h期間以0.4 μg/（kg·min）的速率輸注30 min，然后以0.1 μg/（kg·min）速率連續(xù)靜脈輸注24～72 h，并根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整（Ⅱa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

3.3 替羅非班在腦血管疾病血管內(nèi)治療中的應(yīng)用

3.3.1 急性大動(dòng)脈閉塞血管內(nèi)治療圍術(shù)期

急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療技術(shù)包括支架取栓、抽吸取栓、動(dòng)脈溶栓、血管成形等?！都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國(guó)指南2018》推薦，明確串聯(lián)病變或原位狹窄病變，需要進(jìn)行血管成形術(shù)時(shí)，可術(shù)中使用GPI（替羅非班或依替巴肽），如使用替羅非班時(shí)，可首先通過靜脈給藥或聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)給藥給予負(fù)荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24 h[17]。國(guó)外小型研究評(píng)估過替羅非班在急性缺血性卒中血管內(nèi)治療圍術(shù)期使用替羅非班的療效與安全性，結(jié)果顯示使用替羅非班的患者可獲得更好的再通率，但部分患者出現(xiàn)了顱內(nèi)出血不良反應(yīng)[36-37]。與之不同的是，幾項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究表明，急性卒中患者血管內(nèi)治療術(shù)后使用替羅非班并不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[25，27，38]?，F(xiàn)有研究證據(jù)支持血管內(nèi)治療圍術(shù)期使用替羅非班有助于改善大血管閉塞性卒中患者的血管再通，但出于安全性考慮應(yīng)謹(jǐn)慎使用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)觀察性研究評(píng)估了替羅非班在應(yīng)用血管內(nèi)治療急性缺血性卒中患者中的安全性和有效性，共納入180例患者，其中90例在術(shù)中動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班（0.25～0.5 mg，以1 mL/min速度輸注），隨后繼續(xù)靜脈滴注4～5 mL/h（如0.2～0.25 mg/h），維持12～24 h，結(jié)果表明，使用替羅非班患者的癥狀性顱內(nèi)出血率相比未使用替羅非班者增加，但長(zhǎng)期隨訪結(jié)果提示替羅非班治療后死亡率更低（23%vs44%，P=0.005）[39]。

對(duì)于血管再通后閉塞多因術(shù)中血管內(nèi)膜損傷誘發(fā)的急性血栓形成，目前仍然缺乏統(tǒng)一的處理標(biāo)準(zhǔn)。2015年《中國(guó)急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》推薦可根據(jù)情況選擇下列兩種方法：①動(dòng)脈或靜脈途徑使用GPI；②有條件可緊急行支架置入術(shù)，亦可與GPI聯(lián)合治療[40]。在機(jī)械取栓患者中進(jìn)行的研究顯示，如血管再通后發(fā)生原位血栓形成導(dǎo)致再閉塞，則再次機(jī)械取栓時(shí)聯(lián)合動(dòng)脈內(nèi)使用低劑量替羅非班（0.5～1.0 mg，以1 mL/min速度輸注）可使85.7%（30/35）患者最終實(shí)現(xiàn)腦梗死溶栓分級(jí)（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）2b/3血管再通，并且術(shù)后未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血[41]。小樣本研究顯示替羅非班作為機(jī)械取栓失敗的補(bǔ)救措施是有效的[42-43]。18例機(jī)械取栓失敗患者通過使用支架聯(lián)合動(dòng)脈內(nèi)注入替羅非班平均用量0.33 mg（范圍0.20～0.75 mg）治療，17例（94.4%）最終實(shí)現(xiàn)了血管再通，有9例（50%）患者在3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能結(jié)局良好（mRS評(píng)分≤2分）[43]?？傊?，現(xiàn)有的研究證據(jù)支持適宜劑量的替羅非班用于血管再通失敗或再閉塞患者是安全有效的，并且可以有效改善最終血管再通率和患者神經(jīng)功能預(yù)后，尤其適用于有原位血栓形成的患者。

推薦意見：

·對(duì)于接受血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者，預(yù)防性使用替羅非班目前仍存爭(zhēng)議，可考慮術(shù)中動(dòng)脈內(nèi)使用小劑量替羅非班0.25～0.5 mg，以1 mL/min速度輸注，隨后靜脈滴注0.2～0.25 mg/h維持12～24 h，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)出血（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

·對(duì)于急性缺血性卒中血管成形或取栓后內(nèi)皮損傷反復(fù)閉塞的患者，可以考慮使用替羅非班作為血管內(nèi)治療的輔助治療。目前推薦的劑量方案為聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)動(dòng)脈給藥給予負(fù)荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），隨后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24～48 h，并結(jié)合CT復(fù)查結(jié)果調(diào)整用藥（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

·替羅非班用藥后橋接口服抗血小板治療時(shí)，建議復(fù)查影像學(xué)檢查排除出血，可以考慮重疊4～6 h（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

3.3.2 非急性期大動(dòng)脈閉塞血管內(nèi)治療術(shù)中的應(yīng)用

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性頸動(dòng)脈、顱外段椎動(dòng)脈病、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄等非急性病變行擇期血管內(nèi)介入治療的患者，血栓形成是常見并發(fā)癥，一般推薦術(shù)前和術(shù)后口服抗血小板藥物[44]。癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄介入治療圍手術(shù)期也可選擇性應(yīng)用GPI減少操作所致的血栓栓塞并發(fā)癥[45]。目前，罕有關(guān)于非急性顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞藥物治療的研究。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在術(shù)前予以口服雙聯(lián)抗血小板藥物治療和術(shù)中抗凝治療的基礎(chǔ)上，術(shù)中靜脈滴注替羅非班[0.15 μg/（kg·min），并持續(xù)36 h]可明顯提高支架置入術(shù)治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的臨床療效，改善術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，腦出血發(fā)生率與未使用替羅非班患者無顯著性差異[46]。目前關(guān)于頸動(dòng)脈狹窄血管內(nèi)治療術(shù)中使用包括替羅非班在內(nèi)的GPI的研究有限，并且在有效性和安全性方面結(jié)果也不一致[47-49]。

推薦意見：

·對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病變，圍手術(shù)期預(yù)防性使用替羅非班0.15 μg/（kg·min）維持36 h對(duì)減少操作所致的血栓栓塞并發(fā)癥可能有益（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

3.3.3 替羅非班在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療中的應(yīng)用

替羅非班既可用于血栓形成后的補(bǔ)救治療，也可用于術(shù)前預(yù)防性使用。GPI不會(huì)影響動(dòng)脈瘤破裂處形成亞急性的由纖維蛋白構(gòu)成的穩(wěn)定血栓，同時(shí)可以抑制血小板聚集和超急性血栓形成，因此對(duì)于急診手術(shù)準(zhǔn)備不充分的破裂動(dòng)脈瘤中尤為重要。

關(guān)于使用GPI作為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療期間的挽救性治療，一項(xiàng)共包括23項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，與使用溶栓藥物相比，使用GPI可顯著降低圍手術(shù)期卒中/出血的發(fā)生率和長(zhǎng)期死亡率，血管再通率也有增加趨勢(shì)，并且在不同的GPI中替羅非班或依替巴肽的再通率高于阿昔單抗[50]。一項(xiàng)包括14例未破裂和11例破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的研究中，根據(jù)血栓負(fù)荷在動(dòng)脈內(nèi)通過血栓附近的微導(dǎo)管注入替羅非班（0.2～0.5 mg，每2～3 min增加0.1 mg直至血凝塊溶解）后，96%的病例血栓均被清除，實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈再通，并且未發(fā)生出血并發(fā)癥[26]。替羅非班作為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療時(shí)血栓栓塞的挽救性治療，國(guó)外既往研究中報(bào)告的用藥方式包括術(shù)中動(dòng)脈內(nèi)輸注或術(shù)中靜脈推注聯(lián)合術(shù)后滴注，推注劑量為每次0.4 μg/kg，靜脈推注30 min（或無推注），隨后靜脈滴注劑量為0.1 μg/（kg·min），持續(xù)12 h；或動(dòng)脈內(nèi)推注用量范圍0.3～0.71 mg，隨后可繼續(xù)靜脈滴注0.1 μg/（kg·min）維持6 h或12 h或不再靜脈滴注[1]。所有用藥方式的有效性都尚可，再通率為77.8%～96.0%[26，51-52]。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)回顧性研究顯示，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)中處理急性血栓栓塞并發(fā)癥時(shí)，經(jīng)動(dòng)脈靶向灌注替羅非班（0.5～1.0 mg，1～5 mL/min）或經(jīng)靜脈給予負(fù)荷劑量替羅非班[8～10 μg/kg，輸注3 min，隨后維持劑量為0.1～0.15 μg/（kg·min）至術(shù)后20～24 h]均為安全、有效的方法[53-59]。提高局部替羅非班的濃度可以提高溶栓療效，但也可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于破裂動(dòng)脈瘤。

在動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療的預(yù)防性應(yīng)用時(shí)，現(xiàn)有的研究結(jié)果提示替羅非班靜脈推注[0.4 μg/（kg·min），持續(xù)30 min]、然后靜脈滴注維持[0.1 μg/（kg·min）]的用法存在較大的致顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，而僅使用靜脈滴注維持劑量的用法在安全性和有效性方面都獲得了較好的結(jié)果[60-62]。一項(xiàng)在動(dòng)脈瘤支架介入術(shù)中和術(shù)后靜脈使用替羅非班的研究中，16例患者在介入治療開始時(shí)使用0.4 μg/（kg·min）負(fù)荷劑量靜脈輸注30 min，隨后以0.1 μg/（kg·min）維持12 h，出血并發(fā)癥發(fā)生率較高；51例患者僅用0.1 μg/（kg·min）靜脈滴注維持，出血并發(fā)癥發(fā)生率低，并且未出現(xiàn)與替羅非班相關(guān)的死亡，這提示大劑量靜脈推注替羅非班隨后予以維持劑量可能有腦出血的高風(fēng)險(xiǎn)，而僅靜脈滴注維持劑量時(shí)腦出血風(fēng)險(xiǎn)較低，且是安全有效的[61]。有研究表明動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血患者在進(jìn)行支架或血流導(dǎo)向裝置介入治療前時(shí)開始使用替羅非班0.1 μg/（kg·min）（無負(fù)荷劑量）也較為安全，須注意由于負(fù)荷劑量600 mg氯吡格雷在服藥2 h后發(fā)揮血小板抑制作用，因此應(yīng)在停藥前2 h給予口服負(fù)荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物治療[62]。

推薦意見：

·顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者行血管內(nèi)治療期間可以選擇性使用替羅非班作為挽救性治療，推薦的用法用量為每次靜脈推注0.4 μg/kg，推薦靜脈滴注劑量為0.1 μg/（kg·min），持續(xù)12 h（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

·顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用替羅非班推薦僅使用靜脈滴注0.1 μg/（kg·min），維持12 h（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

·破裂或者未破裂顱內(nèi)寬頸或夾層動(dòng)脈瘤臨時(shí)決定需要采用支架的情況下靜脈滴注替羅非班0.1 μg/（kg·min），優(yōu)于臨時(shí)性口服負(fù)荷劑量抗血小板藥物治療（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

3.4 特殊情況下用藥

3.4.1 替羅非班在老年患者中的應(yīng)用

對(duì)于＞75歲的老年患者，因顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，不建議使用GPI（替羅非班）。

3.4.2 替羅非班在嚴(yán)重腎功能不全患者中的應(yīng)用

對(duì)嚴(yán)重腎功能不全[腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）＜30 mL/（min·1.73 m2）]患者，GPI劑需減量。接受透析治療的患者，禁用GPI（表2）。

表2 合并慢性腎臟病患者替羅非班的推薦劑量

3.4.3 替羅非班與抗凝藥物的聯(lián)用

目前關(guān)于替羅非班與抗凝藥物在腦血管疾病中的聯(lián)合應(yīng)用研究較少，但在多項(xiàng)行PCI治療的ACS患者相關(guān)的臨床研究均表明低分子肝素與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用是安全的[63]，而對(duì)于比伐盧定，薈萃分析結(jié)果顯示比伐盧定與替羅非班聯(lián)用較單用比伐盧定增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[64]。國(guó)內(nèi)有小樣本研究探討替羅非班聯(lián)合肝素/低分子肝素治療進(jìn)展性卒中或TIA的有效性和安全性，結(jié)果表明替羅非班聯(lián)合肝素/低分子肝素治療急性進(jìn)展性卒中和TIA是有效的，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[65-66]。

4 替羅非班應(yīng)用的不良反應(yīng)及處理原則

替羅非班使用前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的適應(yīng)證、禁忌證及是否存在需慎用的情況，同時(shí)必須密切觀察有無不良反應(yīng)的出現(xiàn)，及時(shí)對(duì)癥處理。不良反應(yīng)主要為出血和血小板減少，還可能有非出血性不良反應(yīng)包括惡心、發(fā)熱、頭痛、過敏等。臨床中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。

4.1 出血

替羅非班導(dǎo)致的多為輕微出血，嚴(yán)重出血（顱內(nèi)出血、腹膜后出血及心包積血等）極為罕見。血小板受體抑制劑治療缺血性綜合征患者-限有不穩(wěn)定癥狀和體征的患者（Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms，PRISM-PLUS）研究中替羅非班輕度出血的發(fā)生率為10.5%，按心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）出血分級(jí)大出血的發(fā)生率為1.4%[67]。中國(guó)多中心前瞻性登記研究顯示，使用替羅非班的ACS患者住院期間大出血率為0.4%，小出血1.2%，其他出血（鼻出血、皮下瘀斑、穿刺點(diǎn)血腫等）為6.0%，隨訪30 d所有出血僅為0.4%；替羅非班用藥時(shí)機(jī)的選擇、是否采用規(guī)范劑量均沒有對(duì)出血事件造成影響[68]。對(duì)于微出血[出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)出血分型（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）1～2型]，可不必停藥，應(yīng)密切觀察、進(jìn)行積極的對(duì)癥處理和治療原發(fā)疾病，如發(fā)生消化道出血可使用質(zhì)子泵抑制劑。對(duì)于重度出血，建議立即停用替羅非班，并馬上對(duì)癥處理，如輸注血小板等。

4.2 血小板減少

血小板減少癥的定義為血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或較用藥前下降50%以上。替羅非班導(dǎo)致血小板減少的可能機(jī)制如下[69]：替羅非班可誘導(dǎo)血小板表面糖蛋白受體發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被血液中存在的血小板表面糖蛋白抗體識(shí)別，如患者血液中原有抗體和新抗原決定簇發(fā)生交叉反應(yīng)，則血小板就會(huì)被免疫球蛋白包裹并自循環(huán)中被清除，或被肝臟識(shí)別，然后被肝臟攝取并自循環(huán)中清除。國(guó)內(nèi)報(bào)道替羅非班引起血小板減少的發(fā)生率為0.5%～2.0%，一般出現(xiàn)在用藥1～24 h內(nèi)，停藥1～6 d后（平均2.1 d）血小板計(jì)數(shù)即可恢復(fù)至正常范圍[70]。所有患者應(yīng)在給藥前、負(fù)荷劑量后6 h常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)，包括血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積，此后每天復(fù)查。

出血常常是血小板減少的唯一癥狀，證實(shí)出現(xiàn)血小板減少時(shí)建議首先停用替羅非班，然后根據(jù)患者有無出血并發(fā)癥而調(diào)整阿司匹林、氯吡格雷和肝素等的使用，如血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L或發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)需輸注血小板。對(duì)于嚴(yán)重血小板減少癥患者，停藥后血小板計(jì)數(shù)持續(xù)不恢復(fù)時(shí)可輸注免疫球蛋白。停藥后仍需每天監(jiān)測(cè)，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常范圍。

5 總結(jié)和展望

替羅非班通過選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制GPⅡb/Ⅲa受體而作用于血小板聚集的最終環(huán)節(jié)，可快速、直接抑制血小板聚集。越來越多的臨床研究證實(shí)替羅非班在ACS、缺血性卒中和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療患者中的有效性，同時(shí)如何根據(jù)我國(guó)心腦血管病的臨床實(shí)際，評(píng)估出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)，在最佳的時(shí)機(jī)選擇最佳的劑量和用法等實(shí)際應(yīng)用方面，也已在諸多研究中進(jìn)行探討。目前對(duì)于急性缺血性卒中，靜脈溶栓后[36-38]或血管內(nèi)治療術(shù)中輔助使用替羅非班，均已顯示出良好的安全性和有效性[13，18，43]。此外，替羅非班在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)栓塞術(shù)中預(yù)防和挽救性治療血栓栓塞并發(fā)癥中的作用也已得到初步證實(shí)[58-65]。目前由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院牽頭的“替羅非班聯(lián)合機(jī)械取栓治療急性缺血性卒中”研究正在進(jìn)行，旨在評(píng)價(jià)和驗(yàn)證替羅非班在血管內(nèi)治療中的安全性和有效性，期望能為替羅非班在急性缺血性卒中的應(yīng)用提供更高級(jí)別的證據(jù)。

共識(shí)撰寫委員會(huì)專家名單（按姓氏拼音排序）

陳會(huì)生 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

陳康寧 陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

程道賓 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

叢洪良 天津市胸科醫(yī)院

董 強(qiáng) 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

傅向華 河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

高傳玉 河南省人民醫(yī)院

高連波 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院

韓 偉 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

何 萍 天津市胸科醫(yī)院

洪 波 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）

黃巧娟 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

霍曉川 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

李春潔 天津市胸科醫(yī)院

李俊峽 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心

李曉青 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

梁志堅(jiān) 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

林洪全 廣西玉林市第一人民醫(yī)院

劉建民 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）

劉麗萍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

劉亞杰 南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院

馬高亭 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

繆中榮 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

秦 超 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

帥 杰 陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院

王伊龍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

王擁軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

徐安定 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

許予明 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

張 猛 中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心（大坪醫(yī)院）

趙性泉 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

趙迎新 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

趙振偉 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院

鄭洪波 四川大學(xué)華西醫(yī)院

鐘維章 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院