結(jié)直腸癌化學(xué)性放射增敏劑的研究進(jìn)展

彭湃瀾，廖斐綜述 董衛(wèi)國審校

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)的發(fā)病率每年都在增加，2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中排名第5位，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期[1]。對(duì)于局部腫瘤病灶外侵固定無法手術(shù)或手術(shù)無法切凈的病例，臨床上通常在術(shù)中術(shù)后對(duì)腫瘤進(jìn)行局部放療[2]。對(duì)CRC進(jìn)行放射治療的主要難點(diǎn)包括腫瘤的放射抵抗性、腸周圍正常組織器官對(duì)放射線的耐受性等問題，這些影響了放療劑量的給予，限制了放療在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用。因此，需要進(jìn)一步探索結(jié)直腸癌對(duì)放射治療反應(yīng)的潛在機(jī)制，尋找一些有前途的放射增敏劑來增強(qiáng)輻射對(duì)腫瘤組織的損傷。

放射治療(radiation therapy ，RT)的基本原理是電離輻射(ionizing radiation，IR)與腫瘤細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)通過直接和間接損傷效應(yīng)兩種途徑產(chǎn)生相互作用。在電離輻射作用下，可直接損傷一些生物分子，例如蛋白質(zhì)和類脂質(zhì)，尤其是DNA，它是IR的首要效應(yīng)物。DNA遭到破壞后可導(dǎo)致細(xì)胞分裂和周期阻滯，甚至出現(xiàn)細(xì)胞凋亡壞死。間接效應(yīng)則是通過自由基破壞生物分子，很大程度上是由活性氧(ROS)通過化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致生物分子的結(jié)構(gòu)破壞，例如DNA的單鏈斷裂(SSBs)或雙鏈斷裂(DSBs)以及DNA-DNA或DNA-蛋白質(zhì)的交聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[3-4]。當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)DSB后還可出現(xiàn)多種修復(fù)途徑以維持基因組的完整性并防止錯(cuò)誤修復(fù)和染色體重排[5]?；谏鲜鯠NA損傷和修復(fù)的機(jī)制，促進(jìn)了各種放射增敏劑的發(fā)展。根據(jù)不同的成分及結(jié)構(gòu)，將放射增敏劑分為3類，即化學(xué)性放射增敏劑、分子放射增敏劑和納米放射增敏劑。本文按DNA損傷修復(fù)的不同作用機(jī)制分類，就近年化學(xué)性放射增敏劑在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 直接損傷途徑：協(xié)同效應(yīng)

奧沙利鉑是烷基化抗癌藥物家族中的鉑類化合物，通過與DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)之間形成加合物，干擾DNA的生物合成而產(chǎn)生抗腫瘤活性。奧沙利鉑還可通過誘導(dǎo)G2/M細(xì)胞周期停滯，阻斷DNA復(fù)制和抑制轉(zhuǎn)錄等機(jī)制增強(qiáng)輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，最終出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)誘導(dǎo)不可逆的DNA損傷[6]。奧沙利鉑作為放射增敏劑目前已進(jìn)入I～I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)，幾項(xiàng)I期和II期研究對(duì)奧沙利鉑加入標(biāo)準(zhǔn)放化療方案中的治療效果進(jìn)行了評(píng)估，其結(jié)果顯示治療方案中化療藥物的毒性反應(yīng)增加，而沒有取得額外的治療益處[7-8]。作為第三代鉑類藥物，奧沙利鉑目前已被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌的治療[9]，但目前對(duì)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療未將奧沙利鉑加入術(shù)前新輔助放化療方案，在報(bào)告III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，該建議可能會(huì)得到改變。

2 間接損傷途徑：自由基損傷

放療時(shí)產(chǎn)生的間接效應(yīng)很大程度上是由活性氧產(chǎn)生ROS引起的。 ROS通過破壞生物分子和激活相關(guān)信號(hào)通路而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[10-12]。含有兩個(gè)不成對(duì)電子的氧可以被歸類為自由基，是放射增敏劑的原型。氧可以快速添加到許多其他自由基中，增強(qiáng)生物分子的損傷反應(yīng)，產(chǎn)生新的反應(yīng)性自由基，并且促進(jìn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。另一方面，包括結(jié)腸癌在內(nèi)的大多數(shù)實(shí)體瘤均存在乏氧區(qū)域，缺氧期間可用的氧分子降低，減少ROS的產(chǎn)生，減弱DNA損傷效應(yīng)，這是腫瘤組織對(duì)放療產(chǎn)生抵抗的一個(gè)主要生物因素。低氧合的實(shí)體瘤通常比良好氧合(含氧量正常)的腫瘤更耐放射線，需要更高劑量的IR用于治療[13-15]。因此，改善腫瘤對(duì)放療敏感性研究的另一策略是將缺氧細(xì)胞作為腫瘤特異性靶標(biāo)，用于改善對(duì)電離輻射的反應(yīng)性。

2.1 氧及其模擬物 氧氣具有電子親和力的特性，是較早提出的一種放射增敏劑，根據(jù)這樣的特性，在該領(lǐng)域研究的早期階段也常常尋找一些具有相同特征和相似功能的小分子化合物。一些以氧自由基為基礎(chǔ)而開發(fā)的化合物顯示出了臨床應(yīng)用前景，部分已經(jīng)在臨床上得到了使用。

常規(guī)放療的治療效果是在電離輻射作用下，由水的放射分解所產(chǎn)生自由基的間接作用來實(shí)現(xiàn)的，然后是生物體的破壞。而由自由基引起的生物分子病變可以通過還原劑來修復(fù)，例如含有巰基的谷胱甘肽(GSH)，它是一種中和細(xì)胞內(nèi)自由基的供電子基團(tuán)。如果存在氧氣，它將增強(qiáng)損傷并提高RT的效率，而氧模擬物(主要是含硝基化合物)具有電子親和力，能夠以類似于氧的方式固定自由基引起的生物分子損傷。在大多數(shù)常見類型的實(shí)體瘤，包括結(jié)直腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)的低氧區(qū)域大大限制了RT的作用。因此，在結(jié)直腸癌的放射治療中，氧氣及其模擬物可以用作放射增敏劑[16]。

電子親和放射增敏劑的原型是硝基苯，其后研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向硝基咪唑，并發(fā)現(xiàn)或合成了大量的衍生物[17]。已知和最早開發(fā)的化合物是米索硝唑，這是一種2-硝基咪唑，對(duì)幾乎所有固體小鼠腫瘤都具有放射增敏作用。

2.2 靶向缺氧細(xì)胞 由于在大多數(shù)實(shí)體瘤中可出現(xiàn)缺氧區(qū)域，而缺氧腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)出放射抗性，因此，缺氧細(xì)胞是用于改善對(duì)電離輻射響應(yīng)有吸引力的腫瘤特異性靶標(biāo)。有研究檢測(cè)活性氧供體雙氫青蒿素(DHA)在常氧和嚴(yán)重缺氧中人結(jié)腸癌細(xì)胞系中的抗腫瘤活性。DHA有效降低常氧和缺氧條件下HCT116細(xì)胞的克隆形成存活率，但兩種條件下DHA所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡或壞死未見明顯差異。在這兩種條件下，活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生是DHA誘導(dǎo)毒性的重要介質(zhì)。進(jìn)一步的分子分析表明，DHA介導(dǎo)的細(xì)胞死亡涉及不同組的促凋亡Bcl-2家族成員。 DHA在嚴(yán)重缺氧和常氧中均具有顯著細(xì)胞毒活性，為靶向缺氧腫瘤細(xì)胞以改善癌癥患者的治療效果提供新的觀點(diǎn)[18]。

2.3 缺氧與放療敏感性 在缺氧狀態(tài)下，可出現(xiàn)一種在進(jìn)化上較為保守的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，稱之為細(xì)胞自噬，據(jù)報(bào)道自噬參與腫瘤對(duì)放療的抵抗，可同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)抗輻射效應(yīng)[19]。Sun等[20]對(duì)于低氧條件下結(jié)腸癌細(xì)胞自噬以及對(duì)放射敏感性影響的作用機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)研究。發(fā)現(xiàn)在低氧條件下缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)和miR-210的表達(dá)顯著增加，而抑制 HIF-1α的表達(dá)后也降低了miR-210的表達(dá)和自噬。 miR-210的沉默上調(diào)了Bcl-2的表達(dá)，并降低了放療后結(jié)腸癌細(xì)胞的存活分?jǐn)?shù)。在缺氧條件下，HIF-1α可誘導(dǎo)miRNA-210，從而增強(qiáng)自噬并通過下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中Bcl-2的表達(dá)來降低放射敏感性。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)是腫瘤微環(huán)境的主要成分，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、浸潤和轉(zhuǎn)移過程至關(guān)重要，并有助于耐藥性的產(chǎn)生。有研究調(diào)查了TAMs自噬調(diào)節(jié)對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞放射敏感性的影響，在與LoVo結(jié)直腸腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)期間，通過刺激TAM促進(jìn)或抑制自噬。對(duì)細(xì)胞進(jìn)行照射后測(cè)量LoVo集落形成和細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)TAMs中自噬的上調(diào)抑制了結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并改變了放射敏感性相關(guān)蛋白的表達(dá)。研究表明結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的放射敏感性與TAM的自噬有關(guān)，并且刺激TAM自噬可以增加結(jié)直腸癌細(xì)胞的放射敏感性[21]。

3 DNA修復(fù)途徑

研究發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞DNA修復(fù)有關(guān)的多種信號(hào)途徑可能影響RT的有效性。因而調(diào)控這些重要途徑的化學(xué)物質(zhì)，如DNA修復(fù)抑制劑對(duì)放療可以起到增強(qiáng)效應(yīng)。已發(fā)現(xiàn)多種信號(hào)通路與放射敏感性相關(guān)，如HDAC4，c-MET-PI3K-Akt、PI3K-Akt-mTOR等[22-24]。而BEZ235是一種雙重PI3K-mTOR抑制劑，可增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的放射敏感性[25]。

3.1 抑制損傷修復(fù)蛋白

3.1.1 蛋白酶抑制劑： 胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase,TS)參與體內(nèi)DNA生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成過程, 是該過程的限速酶。臨床上用于靶向胸苷酸合成酶(TS)的化學(xué)治療藥物包括氟嘧啶(FPs)、5-氟尿嘧啶(5-FU)和5-氟-2'-脫氧尿苷(FdUrd)。含有5-FU的放化療治療方案已被證明可改善食管癌和胃腸癌等腫瘤的局部控制，并被認(rèn)為是胃腸腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。

研究對(duì)使用慢病毒遞送的shRNA和FdUrd所介導(dǎo)的TS失活在HCT116和HT29兩種結(jié)腸癌細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性、放射增敏和檢查點(diǎn)激活等分別進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TS shRNA產(chǎn)生的細(xì)胞毒性低于FdUrd，但對(duì)放射增敏腫瘤細(xì)胞同樣有效。因此，F(xiàn)dUrd對(duì)TS單獨(dú)的抑制作用足以引起FdUrd的放射增敏作用，研究支持TS抑制可作為一種新型放射增敏策略而進(jìn)一步探索[26]。

有學(xué)者對(duì)5-FU聯(lián)合甲氧胺(Mx)對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞系在經(jīng)γ射線處理后所引起的細(xì)胞毒作用和DNA損傷的影響進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。首先給予1 mmol/L濃度的Mx聯(lián)合5-FU處理細(xì)胞，未見其在細(xì)胞毒性和DNA損傷方面有顯著影響。然而，當(dāng)與2 Gy γ射線聯(lián)合使用時(shí)，不同濃度5-FU對(duì)細(xì)胞的毒性作用得到加強(qiáng)。細(xì)胞毒性和DNA損傷隨著5-FU藥物濃度的增加而增加，由此提出Mx聯(lián)合5-FU可增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞的放射敏感性[27]。為了使5-氟尿嘧啶對(duì)放射增敏的作用達(dá)到最大化，通常認(rèn)為5-FU必須長(zhǎng)期和低劑量給藥。Valdes[28]針對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT-116 設(shè)計(jì)了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，將5-FU以低劑量慢性(LDC)和高劑量脈沖(HDP)2種方式分別給藥，發(fā)現(xiàn)在HDP方式下給予5-FU與當(dāng)前常用的LDC給藥模式相比具有更強(qiáng)的放射增敏效應(yīng)，HDP 5-FU給藥對(duì)于高放射抵抗性的HCT-116細(xì)胞具有放射增敏作用。 此外還發(fā)現(xiàn)如果細(xì)胞在HDP 5-FU暴露后立即用2 Gy預(yù)照射，由于后續(xù)照射的亞致死損傷修復(fù)能力下降，這種放射增敏作用持續(xù)時(shí)間≥24 h。這表明高劑量脈沖注射5-FU與分次放射治療的聯(lián)合方案為比較理想的組合，對(duì)于臨床用藥方面具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。

環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素合成的限速酶，環(huán)氧合酶-2(COX-2)作為一種炎性介質(zhì)，其活性與正常組織中ROS產(chǎn)生及炎性信號(hào)相關(guān)。COX-2的過表達(dá)在腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色[29]，在電離輻射中，可通過旁觀者效應(yīng)的現(xiàn)象進(jìn)一步放大輻射細(xì)胞以及相鄰細(xì)胞的輻射毒性。此外，在腫瘤中該酶的活化可以增加惡性細(xì)胞對(duì)放射療法的抗性。因此，已經(jīng)提出抑制COX-2以獲得更好的治療反應(yīng)，COX-2抑制劑塞來昔布是用于放射增敏和輻射防護(hù)研究最多的COX-2抑制劑之一[30]。在人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116中未檢測(cè)到COX-2的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)用塞來昔布治療顯著增加COX-2陰性HCT116細(xì)胞中的BCCIP(BRCA2和CDKN1A相互作用蛋白)表達(dá)。 BCCIP的敲除明顯消除了塞來昔布誘導(dǎo)的HCT116細(xì)胞增強(qiáng)的放射敏感性。塞來昔布與放射治療聯(lián)合處理細(xì)胞，可誘導(dǎo)更高水平的放射損傷相關(guān)蛋白磷酸化，G2/M停滯以及細(xì)胞凋亡而增強(qiáng)HCT116細(xì)胞的放射敏感性。塞來昔布通過上調(diào)BCCIP的表達(dá)影響p53的功能并抑制輻射誘導(dǎo)的損傷恢復(fù)[31]。

3.1.2 蛋白激酶抑制劑： 一些蛋白激酶抑制劑被開發(fā)出來用于特異性靶向抑制參與細(xì)胞損傷修復(fù)途徑的蛋白質(zhì)，從而使癌細(xì)胞對(duì)輻射敏感。蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)磷酸化的一組結(jié)構(gòu)各不相同的酶，在基因表達(dá)的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。蛋白激酶抑制劑根據(jù)抑制蛋白激酶的種類分為絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑和酪氨酸蛋白激酶抑制劑。

在人類細(xì)胞中，有2種主要途徑負(fù)責(zé)DSB修復(fù);第一種是非同源末端連接(NHEJ)重新連接DNA斷端，這種修復(fù)機(jī)制是由DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)復(fù)合物誘導(dǎo)的；第二種是同源重組(HR)，其中使用完整的同源DNA序列來精確修復(fù)DSB[32]。特異性靶向抑制參與這些修復(fù)途徑的蛋白質(zhì)，由于抑制了細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制而使癌細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性增加。這不但增強(qiáng)了放射治療效果，還可以使照射劑量最小化，在治療效果最大化的同時(shí)讓放射不良反應(yīng)降到最低。最近，吡喃酮NU7026和色酮NU7441已被開發(fā)為特異性DNA-PK抑制劑并且正處于臨床前試驗(yàn)[33]。近來的研究發(fā)現(xiàn)2種新型苯并惡嗪衍生物L(fēng)TU27和LTU11B具有放射增敏作用。已顯示LTU27對(duì)LY294002和NU7026具有與DNA-PK抑制劑相當(dāng)?shù)囊种菩ЯΓ鳯TU11B的DNA-PK抑制IC50高出一個(gè)數(shù)量級(jí)[34]。研究測(cè)試了這些化合物在結(jié)直腸腺癌細(xì)胞HT29中的放射增敏作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些化合物通過抑制DNA-PK導(dǎo)致延遲的DNA修復(fù)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，具有強(qiáng)效放射增敏效應(yīng)[35]。

酪氨酸激酶抑制劑博蘇替尼可通過調(diào)節(jié)DNA損傷檢查點(diǎn)提高腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性。有研究將博蘇替尼與放療結(jié)合來處理人類結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29，通過克隆形成法測(cè)定細(xì)胞存活的數(shù)據(jù)表明，博蘇替尼可以提高HT-29細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性，但需進(jìn)一步量化博蘇替尼的放射增敏作用[36]。

索拉非尼(Nexavar，BAY43-9006)是一種口服多激酶抑制劑，可阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，并通過抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，研究者將3種人類結(jié)腸直腸腺癌細(xì)胞系(HCT116、HT29和SW480)單獨(dú)用索拉非尼以及輻射后用索拉非尼進(jìn)行治療進(jìn)行了對(duì)比研究。證實(shí)索拉非尼增強(qiáng)了輻射的抗增殖作用，減少了集落形成，增加了腫瘤細(xì)胞在G2/M期阻滯并增強(qiáng)了活性氧輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。索拉非尼還通過阻斷DNA依賴性蛋白激酶激活抑制輻射所誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)。聯(lián)合治療顯著抑制體外腫瘤細(xì)胞遷移，腫瘤細(xì)胞侵襲和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的血管生成[37-38]。

3.2 DNA修復(fù)的表觀遺傳調(diào)控 基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)節(jié)不包括基因擴(kuò)增、突變等DNA序列的變化，其調(diào)控可逆，通常由DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑等機(jī)制介導(dǎo)。腫瘤細(xì)胞中影響細(xì)胞死亡和存活信號(hào)傳導(dǎo)的表觀遺傳改變可以使腫瘤細(xì)胞逃脫分子靶向藥物及電離輻射等所導(dǎo)致的細(xì)胞毒性作用[39]。因此，通過對(duì)這些基因的表觀遺傳調(diào)控過程進(jìn)行抑制，可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的應(yīng)答反應(yīng)，為放療增敏劑的發(fā)展提供了不同的策略。

3.2.1 DNA甲基化： DNA甲基化是參與調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中基因表達(dá)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵表觀遺傳過程，抑制DNA的甲基化可能是有效的癌癥治療策略。DNA甲基化引起的基因表達(dá)改變會(huì)影響放射治療的應(yīng)答性，由此推斷DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜-2'-脫氧胞苷(5-aza-dC)可能對(duì)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性產(chǎn)生影響。有研究對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116分別給予單獨(dú)的照射治療，單獨(dú)5-aza-dC治療以及用5-aza-dC與照射治療組合處理，可見組合處理方式顯著降低了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)活性。與單獨(dú)處理相比，當(dāng)用放射聯(lián)合5-aza-dC處理細(xì)胞時(shí)，處于G1期中HCT116細(xì)胞的百分比和其凋亡率增加，表明5-aza-dC增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞的放射敏感性，與放療聯(lián)合有可能成為治療結(jié)腸癌的臨床策略[39]。

3.2.2 組蛋白修飾： 組蛋白去乙酰化酶(HDAC)從賴氨酸殘基中去除乙?；?，導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮和基因的轉(zhuǎn)錄失活[40]。HDAC抑制劑現(xiàn)已被開發(fā)作為癌癥或癌癥的輔助治療。曲古抑菌素A(TSA)是一種經(jīng)典的組蛋白去乙?；敢种苿?HDACi)，能特異性抑制HDAC的生化功能，并被證明是一種有效的抗癌藥物。近來還發(fā)現(xiàn)TSA可在結(jié)腸癌細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬反應(yīng)，而自噬抑制導(dǎo)致細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞的放射敏感性。此外，研究數(shù)據(jù)表明TSA還抑制細(xì)胞保護(hù)性自噬而使癌細(xì)胞對(duì)輻射敏感[41]。組蛋白去乙?；敢种苿┍焖嵩谂R床上通常被用作抗驚厥藥物和情緒穩(wěn)定藥物。然而，丙戊酸也被證明在照射后抑制HDAC酶活性并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射毒性[42-43]。該抑制劑可增加P53缺失結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞中腫瘤抑制蛋白P21蛋白的表達(dá)以及激活檢查點(diǎn)激酶2(CHK2)的活性水平，其放射增敏作用主要取決于CHK2的活性[44]。

4 聯(lián)合方案

為避免結(jié)腸癌治療過程中局部復(fù)發(fā)，常給予術(shù)前或術(shù)后額外放療。然而，放療主要是針對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞，需要在增加惡性細(xì)胞放射敏感性的同時(shí)又不影響正常細(xì)胞的活性。在這種情況下，添加2種或2種以上的化學(xué)治療藥物作為放射增敏劑是放射生物學(xué)中的常見做法[45]。BI-69A11是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性Akt抑制劑[46]，可通過抑制Akt磷酸化導(dǎo)致Akt-Hsp90的解離，從而導(dǎo)致結(jié)腸癌的細(xì)胞凋亡。最近的研究還表明，BI-69A11的抗腫瘤功效來自NF-κB和Akt通路的雙重靶向作用[47]。早期的BI-69A11在結(jié)腸癌中顯示出潛在的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用。而BI-69A11和塞來昔布組合使用，可抑制共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ATM)激酶以及負(fù)責(zé)電離輻射(IR)所誘導(dǎo)雙鏈斷裂(DSB)的修復(fù)基因DNA-PK的磷酸化。2種化合物的組合作用抑制了IR誘導(dǎo)的Akt和ATM下游靶標(biāo)的激活，減弱了IR誘導(dǎo)的G2/M細(xì)胞周期阻滯。在調(diào)節(jié)促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的三聯(lián)療法治療后，這可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡途徑的誘導(dǎo)活化[45]。研究揭示了三聯(lián)療法在預(yù)防放射抗性方面的治療潛力。

5 放射增敏劑的其他進(jìn)展

目前批準(zhǔn)用于臨床的化療藥物的使用已經(jīng)使化學(xué)放射療法成為一個(gè)有吸引力的方向，并創(chuàng)造多種方案，有助于抗腫瘤作用。其他類型的化學(xué)放射增敏劑，如假底物，影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的化學(xué)物質(zhì)，靶向遞送系統(tǒng)以及抑制放射防護(hù)物質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)等，也取得了一些進(jìn)展，一些正處于臨床前評(píng)估階段。此外，隨著納米技術(shù)的發(fā)展，為理想的放射增敏劑的研究和開發(fā)提供了新的機(jī)會(huì)。憑借先進(jìn)的合成方法，低細(xì)胞毒性，良好的生物相容性和易于功能化，出現(xiàn)了一些具有良好放射增敏效應(yīng)和代謝特性的納米材料。此外，藥物遞送的新方法也可以改善放射增敏劑的功效[48]，可利用納米材料的載藥能力開發(fā)新的藥物遞送系統(tǒng)。生物技術(shù)藥物，如miRNA，新的途徑和新的放射增敏方案已被不斷發(fā)現(xiàn)。所有這些進(jìn)步拓寬了這一領(lǐng)域的視野，并促進(jìn)了放射增敏劑的開發(fā)應(yīng)用[49-50]?？傊?，對(duì)于放射敏感性機(jī)制的不斷深入研究將為新型放射增敏劑提供靶點(diǎn)，跨學(xué)科研究將開發(fā)多靶點(diǎn)放射增敏劑或藥物組合，有望加速更多新型放射增敏劑的開發(fā)應(yīng)用。