結(jié)締組織病相關(guān)性假性腸梗阻的研究進(jìn)展

王也綜述 聶英坤審校

假性腸梗阻(intestinal pseudo-obstruction，IPO)是指因消化道臟器平滑肌、腸道神經(jīng)或消化道臟器自主神經(jīng)病變引起的腸梗阻癥狀和體征，但無(wú)機(jī)械性梗阻證據(jù)和影像學(xué)特征的綜合征。按照病因分類可分為：原發(fā)性IPO及繼發(fā)性IPO，相比于繼發(fā)性IPO,原發(fā)性IPO更為罕見。結(jié)締組織病(connective tissue diseases,CTD)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosu，SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(Systemic sclerosis，SSC)、炎性肌病、重疊綜合征等，以及進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、淀粉樣變、彌漫性淋巴浸潤(rùn)、帕金森病、黏液水腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、阿片類藥物等常為繼發(fā)性IPO的主要原因[1]。按照臨床表現(xiàn)可分為急性IPO和慢性IPO。急性IPO是指在診斷前6個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)≥1個(gè)及以上的IPO臨床癥狀。而慢性IPO是指從癥狀出現(xiàn)到診斷時(shí)間>6個(gè)月。常見癥狀包括吞咽困難、胃食管反流、胃腸道動(dòng)力減退所引發(fā)的腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和不明原因的體質(zhì)量減輕[2]。CTD相關(guān)性IPO的診斷往往為CTD(主要為SLE和SSC)確診后的排除性診斷，首先根據(jù)有無(wú)蛋白尿、白細(xì)胞減少、皮膚改變、雷諾現(xiàn)象等，患者應(yīng)進(jìn)行抗核抗體、抗 dSDNA 抗體及補(bǔ)體等有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查以確定有無(wú)結(jié)締組織病。然后根據(jù)影像學(xué)檢查確定診斷。腹部立位 X線片檢查可見腸腔明顯擴(kuò)張積氣，可見數(shù)個(gè)大小不等的液平面。腹部CT顯示腸管擴(kuò)張，擴(kuò)大的腸腔內(nèi)積氣、積液，部分腸管管壁增厚[3]。 IPO是一種少見的并發(fā)癥，該病一般癥狀較為隱匿，臨床上容易發(fā)生誤診、延誤治療等情況。因此，本文就CTD的2個(gè)代表性疾病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性IPO作一綜述。

1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)相關(guān)性IPO

SLE是一種可累及多臟器和系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，是凋亡清除受損、先天免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)上調(diào)、補(bǔ)體激活、免疫復(fù)合物和組織炎性反應(yīng)的復(fù)雜的相互作用的自身免疫過(guò)程，可累及人體多個(gè)器官和組織。SLE是一種世界性的疾病，發(fā)病以育齡期婦女為主。在15～44歲人群中，男女比例為1∶13，而在兒童和老年人中僅為1∶2[4]。本病存在種族特異性，非白種人發(fā)病率更高。雖然歐洲和美國(guó)的非洲人后裔的發(fā)病率較高，但SLE在非洲并不常見[5]。SLE的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚?，F(xiàn)階段對(duì)SLE的研究表明其臨床發(fā)病需要遺傳易感性、環(huán)境沉淀物、免疫和激素因素的相互作用。在這種允許的環(huán)境中，伴隨著諸如1型干擾素和其他細(xì)胞因子等促炎性刺激，機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫耐受性喪失。隨后，由凋亡廢物和免疫復(fù)合物的缺陷清除與中性粒細(xì)胞胞外陷阱、核酸傳感、淋巴細(xì)胞生物學(xué)破壞和干擾素途徑的復(fù)雜相互作用驅(qū)動(dòng)自身免疫導(dǎo)致疾病的發(fā)生[6]。

1.1 SLE相關(guān)性IPO概述 IPO是SLE的一種罕見且目前研究較少的并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)外的一些研究表明[7-9]，SLE相關(guān)IPO發(fā)生率為3.8%～5.2%。Mok等[10]的研究報(bào)道了18例SLE相關(guān)性IPO的患者，其中男性患者2例，女性患者16例，發(fā)病年齡15～47歲，中位年齡29.0歲，有12例合并雙側(cè)腎盂積水。侯勇等[11]報(bào)道了11例SLE相關(guān)IPO患者，男女比例為2∶9,發(fā)病年齡為11～42歲，中位年齡30.3歲，有10例泌尿系積水，其中2例為開始無(wú)尿路積水癥狀，隨病情的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)，此報(bào)道也說(shuō)明了泌尿系梗阻積水。IPO可以發(fā)生于SLE活動(dòng)期，亦可以發(fā)生于SLE低疾病活動(dòng)期及穩(wěn)定期。迄今為止的研究表明，IPO可發(fā)生在SLE的任意病程節(jié)點(diǎn)，而以IPO為首發(fā)癥狀的SLE更為少見。值得注意的是，除了IPO胃腸道的相應(yīng)癥狀，SLE相關(guān)IPO還易出現(xiàn)腎盂及輸尿管積水等相關(guān)疾病。更罕見的是，在以前的病例報(bào)告中，發(fā)現(xiàn)膽總管擴(kuò)張[12-13]。洪娜等[14]報(bào)道了10例，男女比例為2∶8，發(fā)病年齡16～69歲，中位年齡37.1歲。SLE相關(guān)性IPO的病例，其中以IPO為首發(fā)癥狀2例。

1.2 SLE相關(guān)性IPO發(fā)病機(jī)制 目前尚不清楚 , 可能與多種機(jī)制共同作用有關(guān) : (1)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎。有研究證明間質(zhì)性膀胱炎的發(fā)病機(jī)制為膀胱壁的小血管炎，而SLE相關(guān)性的IPO常伴發(fā)有膀胱炎。Kim等[15]總結(jié)了19例SLE合并梗阻性腎病的病例，其中17例有間質(zhì)性腎炎并有消化系統(tǒng)癥狀。這也可以從另外的角度證明血管炎在SLE相關(guān)IPO發(fā)病機(jī)制中的作用。有研究報(bào)道在SLE相關(guān)IPO患者腸和膀胱的血管壁上發(fā)現(xiàn)有免疫復(fù)合物的沉積, 免疫復(fù)合物在小血管壁的沉積導(dǎo)致慢性缺血, 最后導(dǎo)致腸道肌肉破壞和運(yùn)動(dòng)減慢。國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道手術(shù)切除的小腸病理顯示為血管炎改變[16]；國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明合并胃腸道癥狀的 SLE 患者合并雷諾綜合征及腎盂輸尿管擴(kuò)張的概率明顯高于無(wú)胃腸道癥狀的 SLE 患者。而其他臨床表現(xiàn)如骨骼肌受累、腎炎、皮膚黏膜受累等，兩者間則沒(méi)有明顯差異。合并有雷諾綜合征、低補(bǔ)體血癥及 ANCA 陽(yáng)性的 SLE 患者更容易并發(fā)胃腸道癥狀，這說(shuō)明胃腸道癥狀可能是由胃腸道血管炎所致[17]。(2)內(nèi)臟疾病和內(nèi)臟神經(jīng)病變。IPO 和輸尿管腎盂積水同時(shí)發(fā)生,提示上述改變可能與平滑肌病變有關(guān)。導(dǎo)致平滑肌病變的原因可能為原發(fā)于肌肉或者內(nèi)臟神經(jīng)的自身免疫性損害 , 如抗平滑肌自身相關(guān)抗體所致。在國(guó)內(nèi)外的研究中，在伴有IPO和/或輸尿管腎盂積水的狼瘡患者中未發(fā)現(xiàn)特異性自身抗體；然而，少數(shù)研究報(bào)道抗SSA抗體陽(yáng)性率高[13]。 Xu等[18]研究表明在伴有IPO和/或輸尿管腎盂積水的狼瘡患者中有78.7%患者具有抗SSA抗體，明顯高于無(wú)IPO和輸尿管腎盂積水SLE患者，說(shuō)明抗SSA抗體可能在肌動(dòng)力障礙中有病理作用。關(guān)于SLE相關(guān)性IPO更多的發(fā)病機(jī)制還在進(jìn)一步研究，更多的觀點(diǎn)被提出，包括腸壁廣泛的肌炎、肌細(xì)胞壞死導(dǎo)致腸壁肌層和固有層萎縮和纖維化，小血管炎累及腸壁神經(jīng)叢等[10]。

1.3 SLE 合并 IPO治療 關(guān)于SLE相關(guān)性IPO如何治療，目前尚沒(méi)有指南。應(yīng)根據(jù)患者IPO是否為初發(fā)，病變是否在進(jìn)展期，全身其他器官是否有活動(dòng)表現(xiàn)等情況進(jìn)行個(gè)性化治療。當(dāng)然，對(duì)癥治療如禁食、胃腸減壓、靜脈高營(yíng)養(yǎng)、糾正水電解質(zhì)紊亂、控制感染等同樣重要。激素和免疫抑制劑為治療的主要藥物[19]。早期強(qiáng)調(diào)給予足量激素行免疫抑制治療，病情較重者每日可予甲潑尼龍1 g/次沖擊治療，連續(xù)3 d。免疫抑制劑主要為環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤及環(huán)孢素等，多數(shù)患者經(jīng)激素及免疫抑制劑治療后病情可緩解。另外，IPO屬于功能性腸梗阻，原則上應(yīng)盡量避免手術(shù)治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后若出現(xiàn)腸麻痹可加重腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙，并誘發(fā) SLE 活動(dòng)，使病情惡化而危及生命。但I(xiàn)PO繼發(fā)腸穿孔、出血或進(jìn)展為腸絞窄時(shí)應(yīng)立即行手術(shù)切除壞死腸管，以挽救患者生命。

2 系統(tǒng)性硬化癥 (SSC) 相關(guān)性IPO

SSC是一種慢性、發(fā)病率比較低的結(jié)締組織疾病，發(fā)病年齡通常在20～50歲，少數(shù)可見于10歲以下的兒童?；颊咭耘暂^多， 男女比例約為1∶3。此比例因年齡不同而異，15～44歲年齡組男女比例為1∶15，45歲以上年齡組男女比例為1∶1.8。SSC具有3個(gè)主要特征：早期微血管閉塞性改變，早期免疫系統(tǒng)活化伴T細(xì)胞和B細(xì)胞活化，皮膚和內(nèi)臟器官?gòu)V泛纖維化。SSC患者的皮膚活組織檢查揭示T細(xì)胞和B細(xì)胞在疾病過(guò)程中的早期浸潤(rùn)，但隨著疾病進(jìn)展，炎性浸潤(rùn)減少至消失，纖維化在組織學(xué)圖像中占主導(dǎo)地位[20-21]。SSC 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但免疫激活和微血管病變可能導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。

2.1 SSC相關(guān)性IPO概述 同SLE相關(guān)性IPO相似，IPO是 SSC患者住院的罕見原因，但與其他 SSC患者和繼發(fā)于其他原因的假性腸梗阻患者相比，院內(nèi)病死率高[22]。Muangchan等[23]的文獻(xiàn)系統(tǒng)綜述顯示，腸道假性梗阻的合并患病率為3.9%(局限性皮膚系統(tǒng)性硬化癥為3.4%，彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥為 4.6%)。更早的一項(xiàng)大型 SSC患者隊(duì)列的研究顯示，IPO 患病率為 8%，預(yù)后極差，隊(duì)列中3年生存率為21%[24]。

2.2 SSC小腸受累的主要特征 其主要特征是低運(yùn)動(dòng)性，表現(xiàn)為振幅降低，慢速傳播或缺乏遷移運(yùn)動(dòng)復(fù)合物[25-26]。低運(yùn)動(dòng)發(fā)病機(jī)制涉及微血管損傷、自主神經(jīng)功能紊亂、肌肉萎縮、纖維化和自身抗體產(chǎn)生。組織學(xué)的研究提示微血管損傷和重復(fù)性缺血可能在腸道受累的早期階段發(fā)揮重要作用[27]。然而，國(guó)外的一項(xiàng)SSC尸檢研究表明，血管內(nèi)膜增殖與平滑肌萎縮無(wú)關(guān)，SSC中的自身抗體導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙可能為真正導(dǎo)致IPO的原因[28]，因?yàn)樗鼈円种屏薓3- 毒蕈堿受體 (M3-R) 介導(dǎo)的腸道膽堿能神經(jīng)傳遞[29]。這種抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)移到大鼠模型中會(huì)導(dǎo)致正常腸道肌電活動(dòng)的破壞。Kumar 等[30]發(fā)現(xiàn)抗 M3-R 自身抗體最初阻斷肌間神經(jīng)元的膽堿能傳遞，隨著疾病的進(jìn)展，它們阻斷平滑肌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)傳遞。神經(jīng)生理學(xué)的研究表明：神經(jīng)源性紊亂(異常增殖的階段性收縮)先于小腸的肌源性(低運(yùn)動(dòng)性)紊亂[25-26]。此外，組織學(xué)研究表明，SSC患者腸道平滑肌早期結(jié)構(gòu)正常，但逐漸出現(xiàn)萎縮、碎裂和萎縮[27]。由于上述各種原因引起了小腸的運(yùn)動(dòng)不足，隨后腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，進(jìn)一步可導(dǎo)致IPO。持續(xù)的細(xì)菌生長(zhǎng)和腔內(nèi)壓力增加引起的IPO甚至可引起敗血癥或腸氣囊腫。

2.3 SSC相關(guān)性IPO治療 SSC相關(guān)性間質(zhì)性肺病和肺動(dòng)脈高壓的治療策略由于免疫抑制劑和血管擴(kuò)張劑的出現(xiàn)而得到發(fā)展，但對(duì)SSC相關(guān)IPO管理的有效干預(yù)措施的指南尚未提出。與SLE相關(guān)性IPO不同，SSC相關(guān)性IPO并不主張使用大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，而對(duì)癥支持治療被普遍應(yīng)用。急性假性腸梗阻是內(nèi)科急癥，需入院治療。大多數(shù)患者采用內(nèi)科保守治療，如腸道休息、鼻胃減壓、靜脈水化、糾正電解質(zhì)紊亂等。如無(wú)反應(yīng)，則加用抗生素和促動(dòng)力藥，包括奧曲肽[31]。但值得注意的是，奧曲肽的治療也同樣存在一些缺點(diǎn)，包括對(duì)胃排空、胰腺分泌物、膽囊收縮的抑制作用和膽石癥發(fā)生率增加[32]。對(duì)于危重的患者，全腸外營(yíng)養(yǎng) (TPN) 可以挽救無(wú)法維持足夠營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的患者的生命[33]。與SLE相關(guān)性IPO一樣，SSC相關(guān)性IPO同樣為全身性疾病，手術(shù)有增加腸梗阻或吻合失敗的風(fēng)險(xiǎn)，加之SSC患者本來(lái)也為手術(shù)及麻醉的高危人群，因此一般不主張外科手術(shù)治療[34]。

近些年報(bào)道的一些個(gè)案，給內(nèi)科保守治療效果不佳的患者治療提供了一些新思路。Zhang[35]報(bào)道了1例系統(tǒng)性硬化癥—多發(fā)性肌炎重疊綜合征伴難治性假性腸梗阻的患者，經(jīng)靜脈注射丙種球蛋白得以明顯臨床緩解，并表明病情的緩解可能與靜脈注射丙種球蛋白后腸道菌群的正?；嘘P(guān)。Nunokawa等[36]報(bào)道了1例SSC相關(guān)的IPO晚期階段通過(guò)胃造瘺術(shù)長(zhǎng)時(shí)間安裝長(zhǎng)管管理幾乎失去自主功能的腸道，使病情得以緩解的病例。

總之，IPO是CTD的罕見并發(fā)癥，癥狀常常比較隱匿，容易與其他胃腸道受累的疾病及服用藥物后的胃腸道不良反應(yīng)相混淆，難以鑒別。治療也應(yīng)根據(jù)不同的基礎(chǔ)疾病采取不同的方案。進(jìn)一步對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究，早期認(rèn)識(shí)和及時(shí)開始治療，才能恢復(fù)腸功能，緩解癥狀，預(yù)防并發(fā)癥，早期發(fā)現(xiàn)也可避免不必要的侵入性手術(shù)和其他手術(shù)干預(yù)。