直腸MR預(yù)測直腸癌新輔助放化療療效的研究進展

王尊綜述 付曠審校

結(jié)直腸癌是全球發(fā)病率和病死率較高的疾病之一[1]。我國近年結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年升高，其中直腸癌患者占60%～70%[2]。隨著研究深入，直腸癌治療方案不斷改良，直腸癌新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)等新輔助治療被廣泛應(yīng)用，影像技術(shù)尤其是功能成像技術(shù)飛速發(fā)展，為直腸癌的檢出、評估及治療提供了強有力的幫助。

參考美國癌癥聯(lián)合委員會第8版TNM分期定義，直腸癌TNM分期中T分期用于評估腸管壁受侵程度：T1期為腫瘤侵犯黏膜及黏膜下層；T2期為腫瘤侵犯到固有肌層；T3期為腫瘤的漿膜下受侵；T4期為腫瘤突破漿膜, 又分為T4a和T4b期。N分期和M分期分別反映淋巴結(jié)受累情況和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，其中N0期指無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M0期指無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。我國大多直腸癌患者初診時即為局部進展期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)[3]。nCRT作為LARC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式可以提高直腸癌患者的手術(shù)切除率、保肛率、局部控制率，達到延長無病生存期的目的，有效提高患者的生存質(zhì)量。但并不是所有符合適應(yīng)證的患者都可以從nCRT中獲益，有的甚至造成了不必要的損傷。所以尋找能夠區(qū)分出放化療敏感患者的指標(biāo)是臨床的關(guān)注點之一。直腸MR借助其高軟組織分辨率的優(yōu)勢，能更好地顯示腫瘤周圍浸潤及直腸壁改變情況，可以更直觀地為醫(yī)療工作者提供決策支撐，為直腸癌患者制定最優(yōu)診療方案。本文對各直腸MR技術(shù)在治療前預(yù)測直腸癌新輔助放化療療效方面的研究進展進行綜述。

1 直腸影像技術(shù)概述

評估直腸癌進展的醫(yī)學(xué)手段，除了直腸指檢、腸鏡檢查和病理檢查外，主要是一些影像檢查技術(shù)。超聲技術(shù)的特點是善于判斷對腸壁的浸潤深度，但是當(dāng)占位過大時對全局的顯示并不好。2018年的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)直腸癌指南較上版做了些改動，對T1～T2及N0期的直腸癌患者不再首推直腸內(nèi)超聲(除非患者存在MR禁忌證，如體內(nèi)置入非順磁性心臟起搏器等)，認(rèn)可了直腸MR對浸潤深度和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷能力。CT技術(shù)也常應(yīng)用于直腸癌中，其在判定直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面有較好的直觀性，但在腫瘤周圍浸潤及直腸壁結(jié)構(gòu)方面的顯示卻有限。PET-CT/MR檢查通常不作為常規(guī)的直腸癌檢查手段，多在懷疑存在多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時考慮使用。直腸MR技術(shù)借助其高軟組織分辨率的優(yōu)勢，更好地顯示了腫瘤周圍浸潤及直腸壁改變情況，且其無痛無創(chuàng)無放射性損失，隨著近年科技進展得以迅速發(fā)展，成為直腸癌臨床診治及全面評估預(yù)后最有效的影像技術(shù)。2018版NCCN直腸癌指南推薦使用MR技術(shù)作為評估直腸腫瘤的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)檢查。

2 直腸MR在預(yù)測nCRT療效方面的研究價值

臨床方面，對于初診為T1～T2期的直腸癌患者是否應(yīng)該行術(shù)前的新輔助治療存在爭議，但目前的臨床研究證據(jù)和NCCN臨床治療指南推薦：初診為T3～T4期和/或存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌患者，排除治療禁忌證后，應(yīng)先進行nCRT等新輔助治療。但是在診治過程中，對于是否所有符合適應(yīng)證的患者都適合行nCRT這個問題并沒有滿意的答案。一方面，nCRT作為局部進展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式可以提高直腸癌患者的手術(shù)切除率、保肛率、局部控制率，從而達到延長無病生存期的目的，有效提高患者的生存質(zhì)量；另一方面，并不是所有符合適應(yīng)證的患者都可以從nCRT中獲益，有的患者反而因新輔助治療的不良反應(yīng)遭到了不必要的損傷。所以尋找能夠區(qū)分出對放化療敏感的患者的指標(biāo)是臨床的關(guān)注點之一。

2.1 常規(guī)直腸MR與高分辨率小視野MR 常規(guī)直腸MR主要利用斜軸、矢、冠狀位的T2加權(quán)像及軸位T1加權(quán)像反映直腸及盆腔情況，是目前最基礎(chǔ)的序列選擇。高分辨率小視野MR利用比常規(guī)直腸MR更小視野、更薄層的T2加權(quán)序列成像，獲得高分辨率的局部腸管的斜軸位圖像，有利于呈現(xiàn)腫瘤的浸潤深度、肛提肌與腫瘤的位置關(guān)系、括約肌復(fù)合體與腫瘤(尤其是低位直腸癌)的位置關(guān)系，為后期的手術(shù)提供更詳盡的關(guān)鍵解剖信息[4]。

有研究指出，對于腹膜反折以下的中下段直腸癌，可以通過在nCRT前的MR圖像上測量腫瘤最外側(cè)邊緣與固有肌層外緣之間的最大距離來預(yù)測nCRT后的不完全緩解，預(yù)測的最佳閾值為5.6 mm，還發(fā)現(xiàn)該參數(shù)與治療后的腫瘤消退情況和是否存在降期并沒有相關(guān)性[5]。

2.2 擴散加權(quán)成像 擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI) 技術(shù)目前臨床應(yīng)用比較廣泛[6]。其參數(shù)表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC) 能通過反映水分子擴散，來反映組織的微觀結(jié)構(gòu)特點。

Chen等[7]和Xie等[8]認(rèn)為nCRT治療前的DWI可以用于預(yù)測nCRT療效，且治療前平均ADC值對病理完全緩解(pathologic complete response， pCR)的預(yù)測效果最好。多項研究還發(fā)現(xiàn)治療前腫瘤區(qū)域的ADC值越高，nCRT的療效越差[6,8]。這或許與對放化療不敏感的直腸癌腫瘤組織內(nèi)存在較多壞死組織有關(guān)，因為壞死部位局部缺氧、灌注減低的環(huán)境不利于放化療發(fā)揮作用。

與之相反，多項研究認(rèn)為治療前ADC值不能預(yù)測nCRT療效；有研究發(fā)現(xiàn)其與治療后病理腫瘤消退情況無顯著相關(guān)性；還有研究發(fā)現(xiàn)其在治療后pCR組與非pCR組之間無顯著差異[9-11]。

兩方結(jié)論不同可能與研究者不同的實驗設(shè)計方案以及參考的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)存在差別有關(guān)，還有很大可能是選取的感興趣區(qū)勾畫方法不同，當(dāng)然觀察者之間的差異性和入組標(biāo)準(zhǔn)的偏差更是不可避免的[3]。

2.3 體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像 體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)在DWI序列基礎(chǔ)上利用雙指數(shù)模型進行計算，可以得出能反映微血管灌注和活體組織內(nèi)水分子擴散的相關(guān)參數(shù)[12]，主要參數(shù)包括擴散系數(shù)(D)、假性擴散系數(shù)(D*)和灌注分?jǐn)?shù)(f)。IVIM-DWI對真假灌注的區(qū)分彌補了DWI的不足。

研究發(fā)現(xiàn)IVIM-DWI可以用來反映LARC患者nCRT后的組織病理學(xué)腫瘤消退分級情況[12]。治療前具有高f值的患者有良好的腫瘤消退表現(xiàn)(特異性100%)，且聯(lián)合治療前f和腫瘤體積的比值對療效不佳有最好的預(yù)測價值，而治療前的ADC值不能反映出nCRT療效。信超等[13]發(fā)現(xiàn)， pCR組nCRT前腫瘤區(qū)域D*值低于非pCR組。所以治療前使用雙指數(shù)模型處理多b值DWI序列有利于提高預(yù)測療效的能力。

2.4 擴散峰度成像 擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)技術(shù)是一種源于DWI又脫胎于DTI的新MRI技術(shù)。DKI需要使用更高值的擴散敏感因子(b)[9]，利用當(dāng)b大于1 000 s/mm2時可更好地反映活體組織內(nèi)水分子的非高斯分布擴散運動的特點而成像，通過相關(guān)參數(shù)定量分析水分子擴散的運動方向及能力，更準(zhǔn)確地反映組織結(jié)構(gòu)和病理生理的變化情況。DKI主要參數(shù)包含Dapp及Kapp ，最常用的成像參數(shù)為平均峰度(mean kurtosis，MK)和平均彌散率(mean diffusivity，MD)

有研究發(fā)現(xiàn)用DKI在治療前預(yù)測哪些LARC患者有好的nCRT療效是可行的，且效果優(yōu)于DWI。Yu等[10]發(fā)現(xiàn)nCRT后腫瘤消退顯著組的定量參數(shù)Dapp的第10百分位數(shù)較療效差組低，而Kapp和ADC值與病理腫瘤消退情況則無顯著相關(guān)性。這一結(jié)果可能與腫瘤組織的局部壞死或者細(xì)胞喪失完整性有關(guān)，因為這樣的組織往往血流灌注差，導(dǎo)致nCRT所用的化療藥物難以施展藥效；同時，這樣的組織往往局部處于缺氧的環(huán)境中，缺氧的微環(huán)境會使放療及化療產(chǎn)生抵制，影響療效。Hu等[9]發(fā)現(xiàn)，pCR組治療前測得的腫瘤區(qū)域MK顯著低于非pCR組，但是治療前2組腫瘤區(qū)域的MD和ADC值差異并不明顯。

2.5 動態(tài)增強磁共振成像 動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MR，DCE-MR)是最常用的磁共振灌注成像技術(shù)。運用Tofts模型分析采集的圖像數(shù)據(jù)，獲得動態(tài)灌注的信號強度時間曲線，可算出反映組織結(jié)構(gòu)生理特性的參數(shù)[14]，如容積轉(zhuǎn)運參數(shù)Ktrans、反映回流速率參數(shù)Kep、細(xì)胞外血管外間隙容積比Ve等定量參數(shù)，及曲線下初始面積iAUC、達峰時間TTP等半定量參數(shù)。其中，Ktrans是DCE-MR反映血管通透性最常用的參數(shù)。

許多研究發(fā)現(xiàn)直腸癌患者nCRT治療前的DCE-MR參數(shù)可以通過反映治療后pCR的可能性來預(yù)測nCRT的療效。Tong等[15]發(fā)現(xiàn)， pCR組的平均治療前Ktrans明顯高于非pCR組的，且Ktrans閾值為0.66時擁有100%的區(qū)分度，還發(fā)現(xiàn)在同期Kep和Ve方面, pCR 組和非 pCR 組之間也存在顯著差異。De Cecco等[16]同意Ve的預(yù)測價值，推薦使用Ve≤0.311作為預(yù)測良好反映的影像學(xué)指標(biāo)。這或許與DCE-MR參數(shù)能體現(xiàn)血流動力學(xué)及血管的通透性變化從而反映腫瘤組織灌注情況及血管結(jié)構(gòu)的完整性有關(guān)。

還有研究發(fā)現(xiàn)，對于nCRT前的直腸癌患者，DCE-MR的定量參數(shù)與半定量參數(shù)之間有很強的相關(guān)性。因此，半定量的分析可作為定量分析的替代品[14]。

2.6 影像組學(xué) 影像組學(xué)通過對圖像信息進行自動提取與數(shù)據(jù)挖掘，綜合統(tǒng)計分析影像結(jié)果，為疾病診斷、治療和預(yù)后評估提供有效的數(shù)據(jù)支撐。提取放射影像特征不僅包括腫瘤的部位、大小、形態(tài)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，也包含肉眼很難分辨的病變組織異質(zhì)性數(shù)據(jù)。該技術(shù)應(yīng)用于直腸癌領(lǐng)域的主要是紋理分析。紋理分析是量化放射影像圖像像素、組織空間結(jié)構(gòu)及分布的一種技術(shù)，通過提取圖像粗細(xì)不同的紋理，軟件分析得出緊密度(compactness)、對比度(contrast)、相關(guān)性(correlation)、直方圖峰態(tài)(kurtosis)、混雜程度反應(yīng)值(entropy)、能量(energy)、均勻度(homogeneity)和感興趣區(qū)內(nèi)像素灰度值均值(mean)等參數(shù)。

隨著影像組學(xué)技術(shù)的推廣，許多研究發(fā)現(xiàn)利用影像組學(xué)技術(shù)尤其是紋理分析處理nCRT前MR的多種圖像，有利于預(yù)測治療療效。

Hsu等[17]發(fā)現(xiàn)在預(yù)測術(shù)前同步放化療療效方面，基于治療前T2加權(quán)像和DCE-MRI圖像進行紋理分析時，比起體積參數(shù)，腫瘤的緊密度參數(shù)是更好的選擇，更適合參與構(gòu)建預(yù)測治療后pCR的模型。

還有研究發(fā)現(xiàn)基于治療前T2加權(quán)像的紋理分析可以用于預(yù)測直腸癌患者nCRT的療效，舒震宇等[18]發(fā)現(xiàn)pCR組患者治療前腫瘤區(qū)域的混雜程度反應(yīng)值高于同期非pCR組；還發(fā)現(xiàn)在nCRT中期，混雜程度反應(yīng)值>5.983 對pCR有最佳的預(yù)測效果，靈敏度為 100%，而能量<0.010對腫瘤無消退反應(yīng)的預(yù)測有最佳效果。所以認(rèn)為nCRT中期是進行預(yù)測的最佳時間段。De Cecco等[16]則發(fā)現(xiàn)pCR組的治療前直方圖峰態(tài)參數(shù)顯著低于非pCR組，區(qū)分最理想的閾值為直方圖峰態(tài)≤0.19 (100%的敏感度)。

與之相似，劉思野等[19]發(fā)現(xiàn)nCRT前IVIM-DWI圖像的紋理特征可用于預(yù)測pCR，特別是二級紋理特征。應(yīng)用多變量分析發(fā)現(xiàn)DifVarncD和SumVarncD*為獨立預(yù)測因子。

Liu等[20]發(fā)現(xiàn)基于治療前ADC圖的紋理分析有助于識別對nCRT無反應(yīng)的LARC患者。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，直腸癌患者治療前直腸MR尤其是功能MR對于預(yù)測直腸癌患者nCRT療效有一定價值，可以用于篩選對nCRT敏感的直腸癌患者，在制定個體化治療方案上有重要的指導(dǎo)意義。雖然關(guān)于DWI和ADC的研究結(jié)論不一，但DCE-MR和DKI技術(shù)方面的研究取得了一些一致性進展，只是具體的測量時間點和閾值設(shè)定仍需要進一步研究。隨著影像組學(xué)技術(shù)推廣，圖像的信息被進一步挖掘利用，在利用紋理分析技術(shù)預(yù)測療效方面也有不少新發(fā)現(xiàn)，可以為篩選獲益患者提供更多參考信息，經(jīng)過進一步研究勢必可以為多學(xué)科團隊提供更多幫助。