炎性腸病合并胰腺病變的研究進(jìn)展

馬鳳梅綜述 譚詩云審校

炎性腸病(inflammatory bowel disease ,IBD)是一種特發(fā)性腸道慢性和復(fù)發(fā)性炎性反應(yīng)性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcer colonitis ,UC)和克羅恩病(crohn's disease ,CD)2種主要疾病。近年來,其發(fā)病率在亞洲發(fā)展中國家呈不斷上升趨勢。IBD與免疫、感染、遺傳、環(huán)境(包括空氣污染、吸煙、飲食、藥物、手術(shù)等)多種因素有關(guān)，但具體病因尚不清楚[1]。IBD也是一種多系統(tǒng)疾病，其腸外表現(xiàn)發(fā)生率達(dá)6%～47%[2]。16%～31%的CD患者血清中存在胰腺自身抗體(pancreatic autoantibodies，PAB)，而只有3%～9%的UC患者血清中存在PAB，提示PAB可能是CD的特異性標(biāo)志物[3]。許多研究指出IBD合并許多胰腺疾病的發(fā)生發(fā)展[4-5]。但目前IBD合并胰腺疾病的流行病學(xué)及病因認(rèn)知較少。文章就IBD合并胰腺疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 炎性腸病合并急性胰腺炎

1.1 流行病學(xué) 急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種病因引起的胰酶激活,以胰腺局部炎性反應(yīng)為主要特征,伴或不伴其他臟器功能障礙或代謝紊亂的疾病, 屬于臨床高發(fā)急腹癥，主要臨床表現(xiàn)為急性腹痛、腹脹、發(fā)熱、惡心等，出血性壞死性胰腺炎易出現(xiàn)皮下淤血、黃疸、腸麻痹、休克等不良反應(yīng)，若患者病情得不到有效抑制， 容易引發(fā)腎衰竭、胰腺膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，對患者生命安全會構(gòu)成嚴(yán)重威脅，AP不僅是常見消化系統(tǒng)急重癥之一，也是IBD相關(guān)的胰腺疾病中最常見的一種?？v觀各國流行病學(xué)資料，目前全世界AP發(fā)病率為(23～49)/10 萬，且有持續(xù)增高的趨勢[6]。Chen等[4]對119 091例IBD患者進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，IBD合并AP 的風(fēng)險為健康人群的3.56倍。Pezzilli等[7]對5 242例IBD患者進(jìn)行研究性分析發(fā)現(xiàn)有8例發(fā)生了AP，患病率為0.2%，其中UC和CD患者各4例。

1.2 病因?qū)W IBD合并AP的原因很多，最常見的誘因?yàn)槟懯Y和藥物，而飲酒相對少見，可能與IBD患者自身限制飲酒有關(guān)[8]；不常見的原因包括病毒感染、細(xì)菌感染、創(chuàng)傷、吸煙、先天異常、家族遺傳、血鈣過多、寄生蟲感染、 腎臟疾病、血管炎等[9]，也有學(xué)者提出IBD疾病自身機(jī)制作用可導(dǎo)致AP的發(fā)生[10]。

1.2.1 膽石癥：膽石癥是IBD患者發(fā)生AP最常見的病因之一，兩者之間有密切的相關(guān)性。在IBD患者中，CD患者患有膽結(jié)石的概率明顯高于一般人群，而UC患者患有膽石癥的概率相對較低。Chen等[11]對8 186例IBD患者進(jìn)行研究性分析發(fā)現(xiàn)，CD與膽囊結(jié)石、膽總管結(jié)石、肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)生發(fā)展均有一定的相關(guān)性，而UC只與膽囊結(jié)石的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，并且總結(jié)出CD患者發(fā)生膽石癥的可能性是沒有IBD患者的1.87倍， UC患者發(fā)生膽石癥的可能性是沒有IBD患者的1.47倍。Pezzilli[7]的大樣本研究發(fā)現(xiàn)IBD患者患膽石癥并引起急性胰腺炎的概率約為21%。IBD患者易形成膽石癥的原因主要有以下幾點(diǎn)[12-13]：(1)IBD易累及回腸末端，使得回腸參與膽汁腸肝循環(huán)的有效吸收面積減少，膽汁吸收減少更容易導(dǎo)致膽固醇過飽和結(jié)晶，且IBD患者膽囊收縮動力不足，導(dǎo)致IBD患者膽固醇結(jié)石形成率明顯升高；(2)回腸有效吸收面積的減少也會導(dǎo)致膽鹽在回腸過多流失，增加間接膽紅素在結(jié)腸的吸收，膽囊色素結(jié)石發(fā)生幾率升高；(3)此外，由于腸外營養(yǎng)、長期禁食和系統(tǒng)性疾病引起的膽囊排空減少，導(dǎo)致膽石癥的發(fā)生幾率升高，從而易誘發(fā)AP。

1.2.2 藥物：目前治療IBD的藥物主要有氨基水楊酸、硫唑嘌呤、甲硝唑、類固醇，所有這些藥物都已被證實(shí)會導(dǎo)致AP的發(fā)生[14]。硫唑嘌呤被認(rèn)為造成AP的幾率最高，Teich等[15]研究發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤治療IBD誘導(dǎo)AP的發(fā)病率為7.3%，以CD為主，用藥后7～63 周發(fā)病。Teich等[16]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IBD患者服用硫唑嘌呤發(fā)生AP的主要原因?yàn)椋?1)硫唑嘌呤是急性胰腺炎發(fā)生的獨(dú)立危險因素；(2)服用硫唑嘌呤的患者同時吸煙使AP的發(fā)生率翻倍；(3)CD患者更易發(fā)生AP。Heap等[17]發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤治療IBD誘發(fā) AP者與未發(fā)生AP者rs2647087位點(diǎn)存在顯著性差異。比較少見的還有5-氨基水楊酸的應(yīng)用可能與AP的發(fā)生有關(guān)[18]，甲硝唑與類固醇引起的AP則非常罕見。我國有病例報(bào)道指出治療IBD用藥甚至導(dǎo)致重癥急性胰腺炎，最終通過剖腹探查得以確診的案例[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)在使用氨基水楊酸或硫唑嘌呤的同時加用抗腫瘤壞死因子α在一定程度上能避免AP的發(fā)生[20]。

1.2.3 解剖變異：CD合并AP的發(fā)生發(fā)展中，除了膽石癥及藥物因素外，還有極少數(shù)由CD累及十二指腸引起，CD如果累及十二指腸、鄰近空腸可能引起膽總管或壺腹部的狹窄和壓迫，腸腔內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致膽汁排泌不暢，逆流至胰管，導(dǎo)致膽汁性胰腺炎[4]。

1.2.4 IBD自身因素：除了IBD患者并發(fā)膽石癥及藥物治療引起AP以外，Srinath等[10]發(fā)現(xiàn)，由于IBD自身廣泛炎性反應(yīng)使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，致使胰腺缺血，最終導(dǎo)致AP的發(fā)生。Andrade 等[21]的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者血栓發(fā)生率高達(dá)5.1%，并且血栓形成也是造成患者死亡的一大危險因素。我國有病例報(bào)道指出重癥急性胰腺炎患者，其纖溶系統(tǒng)、腎素系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)被激活后，使血液處于高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致了門靜脈血栓的形成[22]。

2 炎性腸病合并慢性胰腺炎

2.1 流行病學(xué) 慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是一種導(dǎo)致器官實(shí)質(zhì)進(jìn)行性和不可逆性損傷，隨后萎縮和纖維化的炎性疾病。臨床以反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛，胰腺內(nèi)、外分泌功能不全為主要表現(xiàn)，可伴有胰管結(jié)石、胰腺實(shí)質(zhì)鈣化 、胰管狹窄、胰管不規(guī)則擴(kuò)張、胰腺假性囊腫形成等。胰腺外分泌功能不全早期可無任何臨床癥狀，后期可出現(xiàn)體質(zhì)量減輕 、營養(yǎng)不良 、脂肪瀉等；胰腺內(nèi)分泌功能不全可表現(xiàn)為糖耐量異?；蛱悄虿?；更嚴(yán)重者，診斷 CP 后隨訪8年有1.3% 的患者進(jìn)展為胰腺癌[23]。在一般人群中，CP的發(fā)病率為(5～12)/10 萬，而在免疫介導(dǎo)的疾病(如IBD)中，這一風(fēng)險似乎有所增加[24]。目前CP仍是 一種無法治愈的慢性炎性疾病，幾乎所有的治療都圍繞CP的癥狀和出現(xiàn)的膽道、十二指腸梗阻及區(qū)域門靜脈高壓等并發(fā)癥開展，而IBD合并CP的研究較少。一項(xiàng)來自中國臺灣的隊(duì)列研究顯示[25]，合并CP的IBD患者是未合并CP的IBD患者的10.3倍；同時，CP也是發(fā)生IBD的危險因素之一。Pezzilli[7]對5 242例IBD患者進(jìn)行研究性分析，發(fā)現(xiàn)有3例發(fā)生了CP，患病率為0.1%，其中UC患者1例、CD患者2例。我國的一項(xiàng)單中心研究分析發(fā)現(xiàn)282例UC患者中有4例合并有CP，并指出UC與CP的關(guān)系較CD更為密切[26]。

2.2 病因?qū)W 有研究指出在IBD患者中大多數(shù)CP都是自發(fā)的[27],較少的原因是原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)[28]。PSC是一種以肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎性反應(yīng)、阻塞、纖維化為特征的慢性膽汁淤積癥，多合并炎性腸病，二者并存稱為PSC-IBD。目前對于PSC-IBD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究很少。Said等[29]研究了103例PSC患者，其中76%伴有IBD，24%的PSC患者膽道磁共振造影顯示有胰腺導(dǎo)管的改變(主要為側(cè)支或主胰管的擴(kuò)張)；此外他們發(fā)現(xiàn)伴有胰管異常的PSC患者血清IgG4水平并未升高，也沒有在膽道磁共振成像中發(fā)現(xiàn)CP的征象。這些發(fā)現(xiàn)表明PSC中胰腺的變化可能代表了PSC的胰腺表現(xiàn)，隨著時間的推移，最終可能演變成為CP。

3 炎性腸病合并自身免疫性胰腺炎

3.1 流行病學(xué) 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種罕見且獨(dú)特的新型實(shí)質(zhì)性胰腺疾病，AIP的發(fā)病率約占慢性胰腺炎的2%[30]，AIP好發(fā)于老年人，多伴有糖尿病和無痛性黃疸，臨床表現(xiàn)缺乏特征性，常被誤診為胰腺癌，而采取不必要的手術(shù)治療，因其臨床表現(xiàn)、輔助檢查及病理改變等方面與普通慢性胰腺炎有較多差異，AIP已成為慢性胰腺炎的特殊類型被單獨(dú)研究。目前國際公認(rèn)的AIP被分為1型AIP(LPSP)和2型AIP(IDCP)。1型AIP現(xiàn)在被定義為是一種IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤每個臟器從而引起纖維化的系統(tǒng)性疾病[31]；2型AIP被定義為是一種特殊類型的慢性胰腺炎，以中性粒細(xì)胞浸潤和上皮細(xì)胞破壞為主,與1型AIP不同的是，2型AIP血清IgG4并沒有升高[32]。

一項(xiàng)來自日本的研究發(fā)現(xiàn)[33]，1 751例IBD患者中有7例發(fā)生了AIP,患病率為0.4%。Lorenzo等[34]研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)91例IBD合并AIP的患者，最終確診為1型AIP 89例，2型AIP 2例，認(rèn)為與IBD相關(guān)的AIP在很大程度上都屬于2型，并且AIP復(fù)發(fā)率為34%，對類固醇治療有極好的反應(yīng)性。在IBD患者中AIP的患病率高于一般人群，主要原因是2型AIP與UC之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[35]。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)[36]，在IBD患者合并AIP患者中，AIP發(fā)生在IBD之前的約占20%，與之同步的約占26%，發(fā)生在IBD之后的約占54%,說明兩者的相互關(guān)系中以IBD促使AIP的發(fā)生最為多見。

3.2 病因?qū)W IBD患者合并AIP的機(jī)制目前尚不清楚，究竟是免疫相關(guān)性、AIP的真正胰腺外表現(xiàn)還是IBD的體外表現(xiàn)目前尚無統(tǒng)一定論。與IBD相關(guān)的免疫介導(dǎo)機(jī)制可能參與AIP的發(fā)生，尤其是2型AIP，這些機(jī)制也可能增加其他形式的胰腺炎的發(fā)展風(fēng)險[37]。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)AIP患者體內(nèi)存在某些自身抗體，而這些抗體與AIP本身疾病發(fā)生發(fā)展無關(guān)，并且在其他自身免疫性疾病中也發(fā)現(xiàn)了這種抗體[38]。在IBD患者中發(fā)現(xiàn)，IL-8在UC的隱窩上皮細(xì)胞和AIP的導(dǎo)管上皮細(xì)胞同時過度表達(dá)，提示IBD與AIP的發(fā)生之間有交聯(lián)免疫機(jī)制的存在[39]。Ravi等[40]則認(rèn)為IBD可能是AIP的一種胰腺外表現(xiàn)，這是基于結(jié)腸活檢發(fā)現(xiàn)IgG4陽性細(xì)胞這一事實(shí)，結(jié)合1型和2型AIP的特點(diǎn)，考慮此觀點(diǎn)多見于1型AIP。

4 炎性腸病合并胰腺癌

4.1 流行病學(xué) 胰腺癌主要指胰腺導(dǎo)管上皮來源的腫瘤，是胰腺惡性腫瘤中最常見的一種，也是一種常見的消化道惡性腫瘤。常表現(xiàn)為上腹部不適、 腰背部痛、消化不良或腹瀉等，其特點(diǎn)是起病隱匿、惡性程度高、發(fā)展迅速且預(yù)后極差，5年生存率不到6%[41]。我國國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，中國胰腺癌發(fā)病率上升到惡性腫瘤的第10位，癌癥相關(guān)死亡率位于第6位。在某些大城市，胰腺癌的發(fā)病率已上升至第7位，死亡率升至第5位[42]。目前IBD合并胰腺癌的報(bào)道較少。但瑞典的一項(xiàng)全國性數(shù)據(jù)研究提示胰腺癌在CD患者中的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率顯著增加[43]。韓國的一項(xiàng)全國性研究顯示，女性CD患者合并胰腺癌風(fēng)險顯著增加[44]。我國的一項(xiàng)單中心分析發(fā)現(xiàn)592例IBD患者中有4例合并有胰腺癌，并指出UC與胰腺癌的發(fā)生更為密切[26]。由于胰腺癌致死率極高，因此，與其相關(guān)的任何發(fā)病病因都應(yīng)引起廣泛關(guān)注[45-46]。

4.2 病因?qū)W IBD患者引起胰腺癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。Patel等[47]的報(bào)道提出對CD患者進(jìn)行了6個月抗腫瘤壞死因子(TNF)的治療后患者發(fā)生了胰腺癌，而且此患者既往無胰腺疾病病史，提示某些治療IBD患者的藥物不僅會誘發(fā)AP的發(fā)生，也可能會導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生。性別也可能是IBD患者發(fā)生胰腺癌的一個獨(dú)立危險因子。

5 炎性腸病合并無癥狀胰腺異常

5.1 流行病學(xué) IBD患者沒有表現(xiàn)出任何胰腺疾病的臨床癥狀，只表現(xiàn)為組織學(xué)改變、胰管異常和外分泌不足。研究發(fā)現(xiàn)16.4%的UC患者無任何臨床癥狀、無酒精攝入，并且既往無急性胰腺炎病史，但經(jīng)磁共振膽管造影術(shù)發(fā)現(xiàn)胰管異常[48]。4%～18%的IBD患者中發(fā)現(xiàn)外分泌胰腺功能不全，與影像學(xué)異?；蜓逡让干邿o關(guān)；但2/3的患者在4～6個月后變?yōu)檎＃@表明，至少在某些患者中，這種功能不全是暫時的。持續(xù)無癥狀淀粉酶升高的IBD患者的診斷方法與一般人群相似，包括詳細(xì)的病史和體格檢查，以及對胰腺和非胰腺疾病的徹底篩查，以排除胰腺的惡性腫瘤的可能性[49]。

5.2 病因?qū)W IBD合并無癥狀的胰腺異?；颊咧校嬖谝葝u自身抗體，這些自身抗體可抑制胰腺外分泌功能，目前發(fā)現(xiàn)的抗體有2種，分別為GP2和CUZD1。雖然胰腺自身抗體的靶點(diǎn)是胰腺，但研究沒有發(fā)現(xiàn)這2種抗體與胰腺之間的直接關(guān)系，相反，在IBD患者中這2種抗體相對增多。因此，IBD也可能引起無癥狀胰腺異常[50]。

6 小 結(jié)

綜上所述，IBD是一種多系統(tǒng)相關(guān)性疾病，胰腺疾病中急性胰腺炎、慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、胰腺癌、無癥狀胰腺炎等的發(fā)生發(fā)展均與IBD密切相關(guān)。尤其是UC和CD相關(guān)性胰腺疾病的發(fā)生率更高。IBD合并AP中最常見的病因?yàn)槟懯Y和藥物，其次與IBD自身機(jī)制也有一定的關(guān)系；IBD合并CP中大多數(shù)CP都是自發(fā)的,較少部分是PSC引起；IBD合并AIP中免疫介導(dǎo)機(jī)制可能參與AIP的發(fā)生，尤其是2型AIP，也可能是AIP的一種胰腺外表現(xiàn)；IBD合并胰腺癌的相關(guān)機(jī)制目前仍不清楚，可能與治療藥物、患者性別有關(guān)。IBD合并無癥狀胰腺異?？赡芘cIBD患者自身抗體有關(guān)?？傊认偈芾叟cIBD自身、并發(fā)癥的出現(xiàn)、治療藥物使用均有一定的關(guān)系。及時、明確地診斷，減少誤診與漏診，對于患者的生存時間與生存質(zhì)量具有重大意義。目前，需要更多大樣本的研究來明確IBD與胰腺病變的相互作用機(jī)制。