自身免疫性腦炎合并新型隱球菌腦膜腦炎及肺吸蟲感染1 例報(bào)告

許天焱 尹煒凡 胡治平

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）、新型隱球菌性腦膜腦炎及肺吸蟲腦病均是臨床上易見的顱內(nèi)炎性疾病，發(fā)病均較隱匿，常易漏診。而合并此三種疾病于一體的情況在臨床上極少見。本文報(bào)告中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的1 例自身免疫性腦炎合并新型隱球菌及肺吸蟲感染的患者。

1 資料

1.1 發(fā)病情況患者女，40歲，已婚，2018年4月16日因“精神行為異常1 周”就診于我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊? 周前感冒受涼后出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為胡言亂語，伴低熱，偶有頭暈、頭痛，后出現(xiàn)近記憶力下降、惡心、嘔吐等癥狀，無肢體抽搐，無意識(shí)障礙，無呼吸困難?；颊咂鸩∫詠恚袷秤?，睡眠可，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往體健，無腫瘤及免疫缺陷疾病病史，無免疫抑制劑服藥史。生于湖南省邵東縣，久居家鄉(xiāng)，既往有鴿子喂養(yǎng)史，否認(rèn)血吸蟲疫水接觸史，否認(rèn)生食蝦蟹、飲用生水史，無吸煙、飲酒史，否認(rèn)毒物接觸史。

1.2 體格檢查入院查體：體溫 36.0℃，脈搏 64 次/min，呼吸 27 次/min，血壓 96 mmHg/52 mmHg。雙肺呼吸音清晰。心率 64 次/min，律齊。腹部查體未見異常。?？茩z查：意識(shí)清楚，語言流利，應(yīng)答偶有不切題。思維力、理解力、定向力、及計(jì)算力均未見異常，記憶力減退。頸軟，頦胸2 橫指。Kernig's 征陽性，Brudzinski's 征陰性。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約4.0 mm，對(duì)光反射均靈敏。余神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常。

1.3 輔助檢查

1.3.1 血生化檢查 血?dú)夥治?、三大常?guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、CK、CK-MB、Mb、TNT、BNP、ESR、CRP、PCT、 糖化血紅蛋白、乙肝三對(duì)半、丙肝抗體、結(jié)核全套、T-SPOT、PPD皮試、甲功五項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物12 項(xiàng)、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體、 抗心磷脂抗體、ANA 三滴度、ANCA、G 試驗(yàn)、GM試驗(yàn)均正常?？?ENA 抗體：抗 dsDNA 抗體+。

1.3.2 腦脊液檢查 細(xì)胞學(xué)： 白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞增高，以淋巴細(xì)胞為主的混合細(xì)胞反應(yīng)型，單核細(xì)胞明顯活躍并見空泡變性，提示炎性反應(yīng)；墨汁染色（+）；細(xì)菌及真菌培養(yǎng)（-）（詳見表1）。

1.3.3 免疫學(xué)檢查 腦脊液及血清寡克隆帶（-）；血和腦脊液自身免疫性腦炎抗體（CBA 法）：（CSF）抗 NMDAR 抗體陽性，比例為 1∶3.2（正常為陰性），抗 AMPA 抗體、抗 LG1抗體、 抗CASPR2 抗體及抗GABA B 等受體抗體均陰性，（血清）抗體均陰性，后復(fù)查結(jié)果同前，腦脊液內(nèi)滴度上升至1：10；寄生蟲全套：血液及腦脊液肺吸蟲抗原抗體反應(yīng)陽性。

1.3.4 影像學(xué)檢查 頭部 MRI （平掃+增強(qiáng)+DWI+MRV）：雙側(cè)大腦半球后部大片水腫并對(duì)稱性強(qiáng)化，合并囊變，腦腫脹，性質(zhì)待定，感染性病變可能性大，腦血管病變、 腫瘤及其他病變待排（圖1）。肺部CT、腹部彩超及子宮附件彩超未見明顯異常。

1.3.5 病理活檢 2018 年 4 月 18 日行腦活檢術(shù)，結(jié)果示：（側(cè)腦室）送檢組織4 粒，針尖-針頭大，鏡下為腦組織，切片未見腫瘤，未見明顯炎癥細(xì)胞浸潤，PSA 及六胺銀染色查菌陰性。

1.4 診斷及治療

1.4.1 診斷患者快速起?。ú〕蹋? 個(gè)月），有頭痛、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀，癥狀為精神行為異常及近記憶力力下降，腦脊液免疫學(xué)檢查提示抗NMDAR 抗體陽性，中樞及外周腫瘤相關(guān)篩查未見異常，無其他代謝性、中毒性、遺傳性及神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，自身免疫性腦炎（抗 NMDAR 型）診斷成立。結(jié)合該患者存在新型隱球菌感染病原學(xué)證據(jù)及肺吸蟲感染免疫學(xué)證據(jù)，考慮最終診斷為：自身免疫性腦炎（抗NMDAR 型）合并新型隱球菌及肺吸蟲感染。

1.4.2 治療 入院后于2018 年4 月19 日予以兩性霉素B 脂質(zhì)體、氟胞嘧啶及氟康唑抗真菌、吡喹酮抗寄生蟲、丙種球蛋白調(diào)節(jié)免疫及其他防治并發(fā)癥、對(duì)癥支持治療。兩性霉素B 脂質(zhì)體以10 mg/d 為起始劑量，逐步加量，用至150 mg/d后維持，后根據(jù)療效及患者耐受情況減量。后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，未再發(fā)低熱、頭痛，精神行為異常癥狀逐步好轉(zhuǎn)（多次復(fù)查腰椎穿刺結(jié)果見表1）。5 月15 日患者出現(xiàn)高熱、嘔吐黑色胃液，血常規(guī)示白細(xì)胞23.61×109/L，CRP 189 mg/L，ESR 70 mm/h，PCT 大于100 pg/mL，軀干及四肢可見花斑，血壓下降，肢端冰冷，血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒，考慮合并膿毒血癥、多器官功能衰竭，予以積極補(bǔ)液、抗感染、輸血、血液透析、維持水電解質(zhì)平衡、護(hù)肝、護(hù)腎等對(duì)癥支持治療，減少兩性霉素B 脂質(zhì)體劑量，后患者情況逐漸穩(wěn)定。6月4日復(fù)查頭部 MRI（平掃+增強(qiáng)+DWI）示右枕葉術(shù)區(qū)積血、積液較前吸收減少，周圍水腫較前減輕，雙側(cè)枕葉蛛網(wǎng)膜下腔少許出血，余顱內(nèi)情況大致同前（見圖1）。后于7月26 日好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。出院時(shí)患者神志清楚，肝腎功能恢復(fù)正常，未再發(fā)做精神行為異常等癥狀。

2 討論

自身免疫性腦炎（AE）是與神經(jīng)細(xì)胞表面蛋白、離子通道及受體密切相關(guān)的一類炎性腦病，抗NMDAR 腦炎占絕大多數(shù)，伴有顯著的神經(jīng)精神癥狀，如行為改變、精神錯(cuò)亂、癲癇發(fā)作等[1]，其中精神行為異常及癲癇發(fā)作為AE 最常見兩個(gè)的癥狀[2]?？筃MDAR 腦炎常以行為改變及精神錯(cuò)亂起病，兒童及青年人多見，女性多于男性，影像學(xué)上常常呈非特異性改變或無明顯異常[1]。本例患者為年輕女性，有頭痛、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為精神行為異常及近記憶力下降，腦脊液免疫學(xué)檢查提示抗NMDAR 抗體陽性，中樞及外周腫瘤相關(guān)篩查未見異常，無其他代謝性、中毒性、遺傳性及神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，自身免疫性腦炎（抗NMDAR 型）診斷成立（符合2017 年發(fā)表的中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]）。

圖1 A-C 入院時(shí)（4 月 16 日）頭部 MRI；D-F 經(jīng)治療后（6 月 4日）復(fù)查頭部MRI

表1 腰椎穿刺腦脊液結(jié)果

新型隱球菌性腦膜炎是由新型隱球菌感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。該病多為機(jī)會(huì)性感染，呈亞急性或慢性發(fā)病，少數(shù)可急性發(fā)病，患者大多合并全身性基礎(chǔ)疾病。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱（低熱和中等度發(fā)熱）、漸進(jìn)性頭痛、精神和神經(jīng)癥狀，顱內(nèi)壓增高往往比較明顯[4]。隱球菌莢膜抗原檢測(cè)陽性提示隱球菌感染可能性高，腦脊液涂片墨汁染色陽性或培養(yǎng)出隱球菌可確診該病。本例患者既往體健，無腫瘤病史，無AIDS 等可致免疫功能缺損的疾病，以精神行為異常起病，無劇烈頭痛等顱高壓癥狀，腦脊液檢查結(jié)果提示顱內(nèi)壓稍低于正常值（80~180 mmH2O），無明顯顱神經(jīng)受損表現(xiàn)，從臨床表現(xiàn)來看與隱球菌性腦膜炎表現(xiàn)大相徑庭。但患者存在前驅(qū)感染癥狀，既往存在鴿子喂養(yǎng)史，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，呈以淋巴細(xì)胞為主的混合細(xì)胞反應(yīng)型，蛋白質(zhì)明顯上升，糖及氯化物下降，隱球菌莢膜抗原檢測(cè)陽性，墨汁染色陽性，符合隱球菌性腦膜炎特點(diǎn)，隱球菌性腦膜腦炎診斷明確，此類情況在臨床上較為少見。

肺吸蟲腦病是由于肺吸蟲異位寄生于腦內(nèi)所引起的腦寄生蟲病，肺吸蟲經(jīng)肺穿入縱隔，沿大血管周圍間隙移行入顱內(nèi)[5]。臨床表現(xiàn)多種多樣，無特異性。頭部MRI 常常伴有病變區(qū)域不規(guī)則出血、蟲囊腫、梗死灶、成蟲穿行所致“隧道征”以及較大范圍的水腫，水腫范圍與病灶本身大小往往不成比例，增強(qiáng)序列下可見病灶呈環(huán)形強(qiáng)化[5]。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)病原體或免疫學(xué)試驗(yàn)陽性即能確診。該患者頭部MRI 可見不規(guī)則囊性病變，伴有環(huán)形強(qiáng)化，符合部分肺吸蟲腦病影像學(xué)特征，但未找到特異性“隧道征”或蟲體影像，但血液及腦脊液肺吸蟲抗原抗體反應(yīng)陽性，故肺吸蟲腦病診斷明確。

本例患者為個(gè)體合并多種病原體感染，在臨床上極為少見?；仡櫜∈芳八袡z查結(jié)果，有幾點(diǎn)值得我們注意。首先，患者抗 ENA 抗體譜中，抗dsDNA 抗體呈陽性。抗 ds-DNA 抗體陽性常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者，是診斷 SLE 的重要指標(biāo)之一。SLE是一種累及多器官、多系統(tǒng)的炎癥性結(jié)締組織病，可累及心、腎、關(guān)節(jié)、消化道、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)部位。其發(fā)病機(jī)制主要是機(jī)體細(xì)胞和體液免疫功能紊亂，其特點(diǎn)是患者血清中有大量具有免疫活性的多種自身抗體，從而形成免疫復(fù)合物，繼而引起組織器官的損傷。本例患者既往未行SLE 相關(guān)篩查，無光過敏、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍等癥狀，抗Sm抗體、ANA 等未見異常，且未行病理活檢證實(shí)，單靠抗ds-DNA 抗體陽性尚不支持SLE 診斷。但也存在尚在該疾病早期尚未出現(xiàn)明顯癥狀、 實(shí)驗(yàn)室檢查特異性不高等情況，故該患者可能存在免疫缺陷。這是否為同時(shí)感染多種病原體的原因，尚需繼續(xù)隨訪患者，收集更多病史資料。其次，該患者是否為感染后AE，已有報(bào)道提出腦脊液?jiǎn)渭儼捳畈《竞怂徂D(zhuǎn)陰后，出現(xiàn)抗NMDAR 抗體陽性的病例，稱之為感染后AE，提示病毒感染是AE 的誘因之一[6-7]。NMDA受體優(yōu)先表達(dá)于前腦和海馬，與單純皰疹病毒易侵犯的部位具有一定重疊，這可能是造成感染后AE 的原因之一[6]。本例患者發(fā)病前有發(fā)熱，存在前驅(qū)感染史，是否合并病毒感染暫未完善檢查證實(shí)，但可為患者合并多種感染情況提供思路。且新型隱球菌及肺吸蟲可能通過引起邊緣結(jié)構(gòu)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，將表達(dá)NMDA 受體抗原的部位呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫耐受，引發(fā)自身免疫反應(yīng)。要進(jìn)一步證實(shí)上述猜想，還需要繼續(xù)收集相關(guān)病例進(jìn)行分析，并對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深入研究。

本例患者病情復(fù)雜，在治療上較為棘手，需同時(shí)使用兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、吡喹酮等多種藥物，存在較多不良反應(yīng)，容易導(dǎo)致嚴(yán)重感染、多器官功能衰竭等情況。綜上，收治此類患者時(shí)應(yīng)注意患者早期起病形式與臨床癥狀，結(jié)合臨床輔助檢查結(jié)果綜合考慮，注意將病原學(xué)檢查完善齊備，否則容易造成漏診。