精神分裂癥患者氯氮平血藥濃度與血清同型半胱氨酸水平的相關(guān)性☆

路釗 賀靜 陳英 李文標(biāo)

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高是心血管疾病的危險因素，服用藥物可影響體內(nèi)Hcy 的水平[1-2]。非典型抗精神病藥物氯氮平是精神分裂癥常用治療藥物，有研究證實精神分裂癥患者體內(nèi)Hcy 水平較高[3-4]，接受氯氮平治療后Hcy水平升高[5]，也有學(xué)者認(rèn)為氯氮平治療后患者Hcy水平變化不大[6]，目前尚無定論。以往有關(guān)氯氮平對Hcy 水平影響的研究多依據(jù)服藥劑量分組，不能排除藥物代謝造成的影響。為了更準(zhǔn)確、合理地探討氯氮平血藥濃度對Hcy 水平的影響，本研究依據(jù)精神分裂癥患者服用氯氮平后血藥濃度進(jìn)行分組，分析接受氯氮平治療的精神分裂癥患者血藥濃度與Hcy 水平和生化指標(biāo)的關(guān)系，以期為臨床藥物監(jiān)測提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取北京市安定醫(yī)院His 信息系統(tǒng)中2017年1月1日至2018年1月31日診斷為精神分裂癥且用氯氮平治療的患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版（CCMD-3）》精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程＞2年； ③住院并單一服用非經(jīng)典抗精神病藥物氯氮平，時間＞6 個月；④接受治療前患者陽性和陰性癥狀量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）總分＞60 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高蛋氨酸飲食等特殊飲食者；②神經(jīng)發(fā)育遲緩者；③有心血管疾病等病史者；④合并肝、腎功能不全者；⑤吸煙、飲酒者。共收集241 例患者病歷資料。

1.2 研究方法從患者病歷中收集一般資料 （性別、年齡、身高、體重、病程和住院時間）、生化指標(biāo)和氯氮平血藥濃度等資料。

1.2.1 Hcy 與生化指標(biāo)檢測 精神分裂癥患者服藥12h后采空腹肘靜脈血。于北京安定醫(yī)院臨床檢驗與實驗中心生化室檢測各指標(biāo)水平，包括Hcy、總膽固醇 （total cholesterol，TG）、 低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （alanine transaminase，ALT）、 甘油三酯（triglyceride，TC）、 高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、 乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HDBH）、 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyltransferase，GGT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素 （direct bilirubin，DBIL）。使用日立7180 生化分析儀檢測。Hcy 的測定采用北京利德曼生化股份有限公司同型半胱氨酸測定試劑盒，其他指標(biāo)的測定采用中生生物技術(shù)有限公司檢測試劑盒。

正常值范圍：Hcy 為 0～15 μmol/L，TG 為 2.84～5.60 mmol/L，LDL＜3.61 mmol/L，AST 為 0～40 U/L，ALT 為 0 ～40 U/L，TC 為 0 ～1.69 mmol/L，HDL ＞1.05 mmol/L，CK 為 25～200 U/L，CKMB 為 0～25 U/L，LDH 為 109～245 U/L，α-HDBH 為 72～182 U/L，GGT為 8 ～50 U/L，TBIL 為 2.0 ～20.4 μmol/L，DBIL 為0～6.8 μmol/L。

1.2.2 血藥濃度檢測及分組 患者服藥后12 h 抽取靜脈血，于藥理室檢測氯氮平血清濃度，使用戴安U3000 高效液相色譜檢測。

參考神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會（AGNP）的精神科治療藥物監(jiān)測指南[7]，按照氯氮平血清濃度將患者分為3 組： 高濃度組為氯氮平血藥濃度＞600 ng/mL，共 41 例患者；低濃度組為血藥濃度＜350 ng/mL，共114 例患者；正常濃度組為血藥濃度350～600 ng/mL，共86 例患者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析?；颊叩哪挲g、 病程、 住院時間及 CKMB、α-HDBH、LDH、HDL、ALT、TBIL、DBIL 等生化指標(biāo)水平符合正態(tài)分布，用±s 表示，3 組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法；Hcy、AST、TC、GGT水平不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述，3 組比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗，兩兩比較采用Bonferroni法校正；性別比較采用χ2檢驗。血藥濃度和各指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)或Spearman 相關(guān)分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般情況3 組患者性別（χ2=0.820，P=0.664）、年齡（F=0.104，P=0.901）、體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）（F=1.790，P=0.169）、病程（F=0.154，P=0.871）及住院時間（F=0.216，P=0.842）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

2.2 不同藥物濃度、不同性別精神分裂癥患者Hcy 水平3 組 Hcy 水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=15.672，P＜0.001），兩兩比較，氯氮平血藥高濃度組Hcy 水平高于低濃度組（校正后P=0.003）和正常濃度組（校正后P＜0.001），正常濃度組與低濃度組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。男性與女性患者Hcy 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （Z=1.516，P=0.129）。按照性別分層分析，女性患者中，3 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=22.553，P ＜0.001），高 濃 度 組 Hcy水平高于低濃度組和正常濃度組 （校正后P＜0.001），正常濃度組與低濃度組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）； 男性患者中，3 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.822，P=0.663）（見表2）。

2.3 其他生化指標(biāo)水平3 組間 TG （F=5.617，P=0.004）和 LDL（F=3.048，P=0.048）水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義。高濃度組的TG 和LDL 水平均高于正常濃度組和低濃度組（P＜0.05）；正常濃度組與低濃度組的TG 和LDL 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 組間其他生化指標(biāo)如血清AST （χ2=4.599，P=0.100）、CK（F=0.495，P=0.610）、CKMB（F=0.671，P=0.512）、HDBH（F=1.211，P=0.300）、LDH（F=1.291，P=0.277）、TC（χ2=2.632，P=0.268）、HDL（F=0.953，P=0.387）、ALT（F=1.506，P=0.224）、TBIL（F=0.274，P=0.760）、DBIL（F=0.559，P=0.573）、GGT（χ2=0.932，P=0.627）水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表3）。

2.4 氯氮平血藥濃度與 Hcy、TG、LDL 水平的相關(guān)性患者氯氮平血藥濃度與血清Hcy 水平（r=0.297，P=0.001）、TG（r=0.193，P=0.003）、LDL（r=0.148，P=0.021） 存在統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，與其他生化指標(biāo)相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3 組不同氯氮平血藥濃度精神分裂癥患者的一般情況

表2 不同氯氮平血藥濃度、不同性別精神分裂癥患者Hcy 水平

3 討論

本研究通過分析使用氯氮平治療的精神分裂癥患者血藥濃度與血清Hcy 水平及生化指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高氯氮平血藥高濃度組患者血清Hcy 水平高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與氯氮平及其受體的作用機(jī)制相關(guān)。氯氮平對多巴胺（dopamine，DA）受 體（DA1、DA4）起阻滯作用，Hcy水平隨著血液中DA 水平的降低而逐漸升高[8]。精神分裂癥患者出現(xiàn)高Hcy 血癥，這可能與Hcy 代謝異常相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)胱硫醚-β 合成酶（cystathionine-β-synthase，CBS） 是 Hcy 重要的代謝酶，其基因部分位點變異，如C833T、G919A，可導(dǎo)致CBS 蛋白空間構(gòu)象改變，引起酶功能降低，從而使血液中的Hcy 水平升高[9]。但氯氮平血藥濃度是否可以通過影響CBS 而參與Hcy 的代謝，目前尚未有報道。

表3 3 組不同氯氮平血藥濃度精神分裂癥患者生化指標(biāo)

影響Hcy 水平的因素眾多。性別對Hcy 水平是否有影響，目前研究結(jié)果不一。有研究報道，男性血清Hcy 水平高于女性，可能與女性雌激素水平有關(guān)，也有報道認(rèn)為性別不是Hcy 水平的影響因素[10-11]。本研究也未發(fā)現(xiàn)不同性別患者的Hcy水平有差異。關(guān)于性別與Hcy 的關(guān)系目前尚缺乏機(jī)制研究，其確切關(guān)系更有待進(jìn)一步研究證實。

本研究結(jié)果還顯示，氯氮平血藥高濃度組患者TG、LDL 水平高于其他兩組，其機(jī)制可能也與氯氮平對受體的作用相關(guān)。氯氮平可對5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2A 受體 、多巴胺DA1、DA4受體起阻滯作用，導(dǎo)致食欲增加、過度鎮(zhèn)靜；另外，還可同時引起胰島素抵抗、胰島素相對不足，也可通過拮抗5-HT1A導(dǎo)致胰島素分泌減少或耐受[12-14]。氯氮平還可影響胰島素對脂代謝的調(diào)節(jié)作用，使脂代謝異常，最終表現(xiàn)為精神分裂癥患者的TG和LDL-C水平升高[15]。

盡管心血管疾病、帕金森病和阿爾茨海默病等多種疾病都與Hcy 關(guān)系密切，即血清Hcy 水平增高的疾病特異性不強。但Hcy 作為臨床實驗室常規(guī)檢測項目，檢測成本低、速度快。在精神科疾病用藥時，發(fā)現(xiàn)患者Hcy 水平升高有一定意義，可提示臨床醫(yī)生密切監(jiān)測其血藥濃度[16]。

綜上，使用氯氮平治療的精神分裂者患者血清Hcy、TG、LDL 水平與氯氮平血藥濃度有相關(guān)性。在精神分裂癥患者的藥物治療過程中，監(jiān)測其血藥濃度及生化指標(biāo)有一定參考價值，可為適時調(diào)整用藥方案提供依據(jù)，以減少藥物不良反應(yīng)，達(dá)到更好的治療效果，指導(dǎo)安全用藥。本研究的不足之處在于僅為橫斷面研究，只對氯氮平血藥濃度與Hcy 及其他生化指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)資料尚無法推斷其因果關(guān)系，且不能排除氯氮平藥物代謝個體差異的影響。下一步計劃擴(kuò)大樣本量，納入更豐富的患者資料，探討其血藥濃度與Hcy 水平的關(guān)聯(lián)，并進(jìn)一步進(jìn)行中介效應(yīng)分析，探討患者服用藥物的劑量、血藥濃度與Hcy 水平之間是否存在劑量依賴效應(yīng)及其他相關(guān)影響因素，以期探索Hcy 可能的作用機(jī)制。