阿立哌唑?qū)σ钟舭Y患者抗抑郁劑所致高泌乳素血癥的影響☆

顧春紅 姚琳 薛雪

高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPL）會對人體產(chǎn)生一定的不良影響，如抑郁、焦慮、泌乳、閉經(jīng)、不孕、血糖升高、骨質(zhì)疏松，以及增加患乳腺癌及前列腺癌的風(fēng)險等[1-2]。HPL 是抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)，已有眾多文獻證實[3-5]。除了抗精神病藥物外，抗抑郁劑也可以引起HPL，抗抑郁劑中5-羥色胺再攝取抑制劑類 （selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是最常見造成 HPL 的藥物之一，且任何SSRIs 藥物都可能引起HPL[6]。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，藥源性HPL 占HPL 患者的45.9%，其中由抗抑郁劑引起的占12.7%[7]。KIM 等[8]對55例應(yīng)用SSRIs 治療的抑郁癥患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)HPL 的患病率為10.9%。但國內(nèi)相關(guān)報道較少，抗抑郁劑引起泌乳素增高尚未引起足夠重視，且如何改善抗抑郁劑引起的泌乳素增高，國內(nèi)也少有研究。眾多文獻證實，阿立哌唑能有效改善抗精神病藥物所致的HPL[9-10]，那么阿立哌唑?qū)挂钟魟┧碌腍PL 是否也有效，目前尚不明確。為此，本研究在抑郁癥患者中比較不同劑量阿立哌唑?qū)SRIs 類抗抑郁劑所致HPL 的影響及安全性，為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集 2017 年 1 月至 2019 年 3 月在上海市浦東新區(qū)南匯精神衛(wèi)生中心門診及住院確診的抑郁癥患者，共計135 例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡22～65 歲； ③近3 個月內(nèi)未使用過抗精神病藥物；④使用單一SSRIs 抗抑郁劑1 個月以上，24 項漢密爾頓抑郁量表 （24-item Hamilton depression scale，HAMD-24）＞20 分 ； ⑤血 清泌乳素≥651.7 μIU/mL（女）或≥483.4 μIU/mL（男）；⑥未合并使用其他可致泌乳素升高的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①頭顱CT 或MRI 檢查發(fā)現(xiàn)有腦器質(zhì)性病變，如垂體及下丘腦等病變；②患有其他內(nèi)分泌疾病及嚴重軀體疾病者； ③酒精或藥物濫用及依賴者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤口服激素類藥物或使用多巴胺受體激動劑者； ⑥存在嚴重消極自殺意念或嚴重興奮激越無法配合研究者。

共納入135 例患者，采用隨機數(shù)字表法隨機分為研究1組、研究2組及對照組。其中研究過程中脫落 40 例，研究1組脫落13 例，研究2組脫落12例，對照組脫落15例，脫落原因主要是未按時間點進行血樣采集及量表評定。最終95 例患者完成干預(yù)并納入分析。本研究獲得本單位的倫理委員會批準(zhǔn)。入組患者本人及其監(jiān)護人均對本研究知情同意并簽字。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案研究1組在服用原有SSRIs類抗抑郁劑的基礎(chǔ)上加用阿立哌唑 （博思清）5 mg/d；研究2 組在服用原有SSRIs 類抗抑郁劑的基礎(chǔ)上加用阿立哌唑 （博思清）10 mg/d； 對照組維持原SSRIs 類抗抑郁劑治療。同時3 組均聯(lián)合認知行為治療 （cognitive behavioral therapy，CBT）。治療 12周。治療期間原有抗抑郁劑劑量不變，不可合用其他抗抑郁藥物及抗精神病藥物。

1.2.2 評估療效 在患者入組時收集其一般情況，內(nèi)容包括患者性別、年齡、病程、總服藥時間及本次服藥時間等。在治療前及治療后2周、4 周、8周、12 周末采用HAMD-24 及功能總體評定量表（global assessment function，GAF）評估患者抑郁程度及社會功能情況，采用藥物副反應(yīng)評定量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評估藥物不良反應(yīng)。量表評估由經(jīng)過一致性培訓(xùn)的2 名高年資主治醫(yī)生完成，并由1 名主任醫(yī)師復(fù)核。

1.2.3 檢測血清泌乳素 分別在治療前及治療后4周、8 周、12 周末，在清晨空腹基礎(chǔ)狀態(tài)下抽取患者靜脈血4～5 mL，離心血清，置低溫-20℃下保存，統(tǒng)一送至上海蘭衛(wèi)醫(yī)學(xué)檢驗所股份有限公司，1周內(nèi)集中檢測。嚴格采用化學(xué)發(fā)光法檢測各標(biāo)本血清泌乳素含量，檢測儀器為羅氏e602，試劑盒為該公司配套的PRL 檢測試劑盒。定義血清泌乳素≥651.7 μIU/mL（女）或≥483.4 μIU/mL（男）為 HPL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0 進行數(shù)據(jù)分析。性別等組間比較使用χ2檢驗，年齡、服藥時間、病程等組間比較采用單因素方差分析。對各組各時點泌乳素值及量表得分采用重復(fù)測量方差分析，各時點上泌乳素水平及量表得分的組間兩兩比較采用LSD 法，各組內(nèi)不同時點泌乳素水平及量表得分比較采用配對樣本t 檢驗。3 組泌乳素水平在治療前后變化值的比較采用單因素方差分析，LSD 法兩兩比較。檢驗水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料3 組間性別、年齡、病程、總服藥時間及本次服藥時間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。95 例患者中，服用帕羅西汀57 例，西酞普蘭及草酸西酞普蘭23 例，氟西汀7 例，舍曲林5 例，氟伏沙明3 例，各組原使用藥物差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.14，P=0.19）。

2.2 血清泌乳素水平治療前3 組泌乳素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各組各時點泌乳素水平見表2 和圖1。重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，時間因素主效應(yīng)（F=30.10，P＜0.01）、分組因素主效應(yīng) （F=6.94，P＜0.01）、 時間和分組交互作用 （F=15.50，P＜0.01）均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

比較各時點上3 組患者間血清泌乳素水平，治療 4 周末、8 周末、12 周末，研究 1 組和研究 2組泌乳素水平均低于對照組（均P＜0.05），但研究1 組與研究2 組泌乳素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。比較各組內(nèi)不同時點的泌乳素水平，研究1 組和研究2 組每個時間點泌乳素水平均低于該組前一個時間點（均P＜0.01）；對照組每個時間點泌乳素水平與前一個時間點相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。各組泌乳素治療12 周末與治療前相比的變化值存在統(tǒng)計學(xué)差異 （F=23.46，P＜0.01），其中研究1 組、研究 2 組變化值均大于對照組（P＜0.01），但研究 1 組與研究 2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表2 與圖1）。

圖1 3 組患者治療前后血清泌乳素水平

表1 3 組SSRIs 抗抑郁劑所致高泌乳素血癥抑郁癥患者一般資料

表2 3 組患者治療前后血清泌乳素水平（μIU/mL）

2.3 量表評分

2.3.1 HAMD 評分 重復(fù)測量方差分析結(jié)果示，時間因素主效應(yīng)（F=383.46，P＜0.01）、時間和分組交互作用（F=6.98，P＜0.01）有統(tǒng)計學(xué)意義，分組因素主效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.78，P=0.07）。

治療前及治療 2 周末、4 周末，3 組 HAMD 評分無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療 8 周末、12 周末，研究1 組和研究 2 組HAMD 評分低于對照組（P＜0.01），但研究1 組和研究2 組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究1組、研究2組和對照組每個時間點HAMD 評分均低于該組前一個時間點（均P ＜0.01）。各組治療12周末與治療前相比 的HAMD 評分變化值組間存在統(tǒng)計學(xué)差異 （F=11.80，P＜0.01），其中研究 1 組、研究 2 組變化值均大于對照組（P＜0.01），研究 1 組與研究 2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表3與圖2）。

2.3.2 GAF 評分 重復(fù)測量方差分析結(jié)果示，時間效應(yīng)（F=176.07，P＜0.01）、分組效應(yīng)（F=16.96，P=0.07）、時間和分組交互作用（F=12.82，P＜0.01）有統(tǒng)計學(xué)意義。

治療前3 組GAF 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療 2 周末，研究 2 組的 GAF 評分高于對照組（P＜0.05），而研究1組 GAF 評分與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療 4 周末、8 周末、12 周末，研究 1 組和研究2 組GAF 評分高于對照組（P＜0.01），但研究 1 組和研究 2 組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究 1 組和研究 2 組每個時間點GAF 評分均高于該組前一個時間點的GAF評分（均P＜0.01）；對照組在治療 2 周末、4 周末和8 周末的GAF 評分均高于該組前一個時間點（P＜0.01）。治療12周末與治療前相比的 GAF 評分變化值在組間存在統(tǒng)計學(xué)差異（F=18.71，P＜0.01），其中研究1 組、研究 2 組變化值均大于對照組（P＜0.01），研究1組與研究2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表4與圖3）。

2.4 治療期間不良反應(yīng)12 周治療期間，研究1組、研究2 組和對照組分別有11 例、18 例和 8 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，3 組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表5）。

圖2 3組患者治療前后HAMD 評分

表3 3 組患者治療前后HAMD 評分

表4 3 組患者治療前后GAF 評分

表5 3 組患者治療期間不良反應(yīng)

圖3 3 組患者治療前后GAF 評分

3 討論

泌乳素分泌受到多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)，其中最重要的是多巴胺（dopamine，DA）和 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）。DA 是最重要的泌乳素抑制因子（prolactin inhibiting factor，PIF），能夠抑制泌乳素釋放，而5-HT 作為泌乳素刺激因子（prolactin-release factor，PRF）則具有增加泌乳素分泌的作用[11]。5-HT 通過突觸后 5-HT1a、5-HT1c/2、5-HT2、5-HT2c和 5-HT3受體調(diào)節(jié)催乳素分泌。且 5-HT 抑制 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）中間神經(jīng)元，減少多巴胺能抑制，最終導(dǎo)致催乳素分泌增加[12]。機體主要通過這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的相互影響共同調(diào)節(jié)泌乳素水平[13]。

抗抑郁劑主要通過對5-HT 受體作用而引起HPL。阿立哌唑是 DA 和 5-HT 系統(tǒng)的平衡穩(wěn)定劑，對神經(jīng)元具有雙向調(diào)節(jié)作用，維持泌乳素自身負反饋調(diào)節(jié)機制完整性，可以起到治療HPL 的作用[14]。另外，動物研究已證實，阿立哌唑也能夠原發(fā)性地抑制垂體前葉泌乳素分泌[15]。

本研究提示，SSRIs 抗抑郁劑聯(lián)合不同劑量阿立哌唑治療4 周、8 周和12 周后患者血清泌乳素水平明顯下降（P＜0.05），隨著阿立哌唑治療的延續(xù)，泌乳素有降低趨勢，提示阿立哌唑?qū)SRIs 抗抑郁劑引起的高泌乳素血癥有明顯治療效果。同時，本研究發(fā)現(xiàn)使用不同劑量阿立哌唑的患者泌乳素下降程度無顯著差異。近期有病例報告顯示，阿立哌唑可作為治療度洛西汀所致HPL 的有效藥物[12]。本研究結(jié)果支持該觀點。但阿立哌唑具體使用劑量目前未見相關(guān)報告。

此外，治療8 周末、12 周末時，研究組和對照組的 HAMD 評分有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），表明阿立哌唑作為增效劑對治療抑郁癥也有一定效果，這與多項研究結(jié)果一致[16-18]。治療 4 周末、8 周末、12 周末，研究組和對照組的GAF 評分有顯著差異（P＜0.05），表明阿立哌唑能改善抑郁癥患者的GAF 評分，有助于患者社會功能的改善。同時本研究發(fā)現(xiàn)，5 mg 和10 mg 劑量阿立哌唑降低HAMD和改善GAF 評分的作用無明顯差異（P＞0.05）。

不良反應(yīng)方面，3 組患者雖然都出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，但其發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05），表明聯(lián)合不同劑量阿立哌唑治療，不良反應(yīng)無顯著增加，3 組所出現(xiàn)的癥狀均較輕微，未見明顯嚴重不良反應(yīng)。

綜上所述，抑郁癥患者使用SSRIs 抗抑郁劑所致HPL，可通過聯(lián)合阿立哌唑來降低血清泌乳素水平，并且阿立哌唑?qū)挂钟糁委熞簿哂幸欢ǖ脑鲂ё饔谩１狙芯堪l(fā)現(xiàn)5 mg 和10 mg 劑量的阿立哌唑在降低泌乳素和抗抑郁的增效作用中效果相似，且聯(lián)合阿立哌唑并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。因不同患者對不良反應(yīng)的耐受性不同，應(yīng)于降低血清泌乳素、增效及不良反應(yīng)之間權(quán)衡，但建議盡量選用低劑量為宜。本研究的不足之處主要在于，研究時間相對較短，樣本量較少，也未進行長期的隨訪觀察。此外，血清泌乳素下降后阿立哌唑是否可以減量或停用，遠期療效如何，均需進一步探討。