A 型肉毒毒素治療慢性偏頭痛共病抑郁焦慮的研究進(jìn)展☆

曹宇萌 李蒙 王鳳志 何秋

A 型肉毒毒素（botulinum toxin A，BTX-A）治療慢性偏頭痛（chronic migraine，CM）的有效性及安全性已被多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)其用于 CM 預(yù)防治療。CM 共病抑郁焦慮比例非常高，且可能互為因果、相互加重。目前偏頭痛臨床治療中常用的預(yù)防性藥物氟桂利嗪、托吡酯和普萘洛爾等都有引發(fā)和加重抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，這一點(diǎn)也常常被臨床醫(yī)生忽略。因此，迫切需要在治療CM 基礎(chǔ)上兼顧共病抑郁焦慮的治療。近幾年來發(fā)現(xiàn)BTX-A 治療CM 時(shí)，共病的抑郁焦慮也能得到顯著緩解。同時(shí)多篇文獻(xiàn)報(bào)道BTXA 有單獨(dú)抗抑郁功效，但尚未發(fā)現(xiàn)可以單獨(dú)治療焦慮。本文意在探討B(tài)TX-A 治療CM 共病抑郁焦慮狀態(tài)的可能機(jī)制及療效等做一綜述。

1 慢性偏頭痛共病抑郁焦慮

CM 嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作，也是導(dǎo)致情感障礙等多種神經(jīng)血管功能紊亂的疾病?？v向研究表明，偏頭痛每年有2%～3%會(huì)發(fā)展成為CM，其危險(xiǎn)因素很多，其中主要就包括抑郁、焦慮等[1-2]。偏頭痛共病抑郁的比例為41%～47%，罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2.5 倍[3]。抑郁與CM 的發(fā)展相關(guān)（OR=1.65，95%CI: 1.12～2.45），并且存在“劑量效應(yīng)”，既中重度抑郁與CM 顯著相關(guān)（OR=2.53，95%CI:1.06～6.05；OR=3.19，95%CI:1.26～8.09）[2]。偏頭痛患者共病焦慮的比例為51%～58%，罹患焦慮的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2～5 倍，相當(dāng)于罹患抑郁的2 倍[3]。有證據(jù)顯示偏頭痛與焦慮的診斷更具有相關(guān)性，焦慮狀態(tài)與CM 的關(guān)系較發(fā)作性偏頭痛（episodic migraine，EM）更為密切，是EM發(fā)展為CM 的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[4-5]。

偏頭痛共病抑郁焦慮的機(jī)制尚未完全明確。但有證據(jù)表明，偏頭痛共病抑郁焦慮可能與大腦特定區(qū)域的結(jié)構(gòu)、功能和連接性的異常有關(guān)[6]。此外，還可能與神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常有關(guān)，如 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）[7]。最后還可能與遺傳及中樞敏化等多個(gè)因素有關(guān)[3，8]。

2 A 型肉毒毒素的治療機(jī)制

2.1 直接機(jī)制多數(shù)學(xué)者認(rèn)為BTX-A 是在緩解頭疼的基礎(chǔ)上僅僅能間接地改善情緒障礙。但近些年，精神科的幾項(xiàng)RCT 研究讓我們對(duì)上述觀點(diǎn)有了重新的認(rèn)識(shí)，BTX-A對(duì)情緒障礙可能也存在直接作用，該研究主要開展于長(zhǎng)期忍受抑郁困擾的女性患者。BTX-A 作為單一或輔助治療后，可以快速、強(qiáng)效和持續(xù)改善抑郁癥狀。

BTX-A 已被FDA 批準(zhǔn)用于眉間皺紋線的治療。眉間皺紋線是面部表達(dá)傷心、生氣、恐懼等一些消極的表情以及長(zhǎng)期暴露于光線強(qiáng)處皺眉肌收縮產(chǎn)生。在整形美容界，BTX-A 去除眉間皺紋線（將BTX-A 注射到皺眉肌和眉間肌肉）極為普遍，這種干預(yù)的普及不僅僅因?yàn)樗拿廊菪Ч?，可能還與其調(diào)節(jié)情緒作用有關(guān)。機(jī)制尚未完全明確，可能與以下幾種說法有關(guān)。

2.1.1 面部反饋假說 目前最被認(rèn)同的機(jī)制是面部反饋假說。該假說認(rèn)為面部表情與大腦之間存在著環(huán)路聯(lián)系，消極情緒所產(chǎn)生的面部表情通過該環(huán)路增強(qiáng)了與抑郁的聯(lián)系。BTX-A 的作用機(jī)制為中斷此環(huán)路反饋，阻礙了抑郁患者消極情緒所產(chǎn)生的面部表情與大腦之間的聯(lián)系，從而緩解抑郁癥狀[9]。

2.1.2 情緒本體感受 情緒的本體感受為大腦持續(xù)地監(jiān)測(cè)相對(duì)有價(jià)值的面部表情，并且作出相應(yīng)的情緒反應(yīng)，是大腦評(píng)估情緒狀態(tài)的重要途徑。也就是說，大腦不斷通過本體感受來評(píng)估面部肌肉收縮和肌張力，由三叉神經(jīng)傳入至腦干，再由腦干傳入大腦皮層感覺區(qū)域，作出相應(yīng)的情緒反應(yīng)。BTX-A 會(huì)中斷正常的傳導(dǎo)通路，減少消極表情的信號(hào)傳入大腦，從而可以改善情緒。這就表明BTX-A 會(huì)間接改變情緒感知和杏仁核的活化[10]。

2.1.3 社交反饋效應(yīng) BTX-A 去除眉間皺紋線，眉間肌肉松弛，面部的消極表情轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極表情，不僅達(dá)到美容效果使患者擁有更好的面部形象、增強(qiáng)自信心、情緒高漲，還可以在與他人溝通過程中產(chǎn)生積極的社交反饋，改善抑郁情緒[11]。

基于上述的BTX-A 直接改善情緒障礙的機(jī)制，最近幾年連續(xù)開展的四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)BTX-A 對(duì)抑郁的治療有明顯的療效（見表1）。BTX-A 和安慰劑對(duì)抑郁治療的效果用反應(yīng)率和緩解率來評(píng)估，反應(yīng)率的定義為蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表 （montgomery asberg depression rating scale，MADRS）評(píng)分降低 50%；緩解率的定義為 MADRS 評(píng)分為10或者更低。2012 年 WOLLMER 等[12]的試驗(yàn)結(jié)果表明BTX-A 組的反應(yīng)率和緩解率分別為60%和33%；安慰劑組反應(yīng)率和緩解率均是13%。BTX-A 組與安慰劑組相比，2 周后抑郁癥狀開始明顯改善，第6 周抑郁癥狀改善的效果最強(qiáng)。

2014 年FINZI 等[13]的RCT 試驗(yàn)是目前為止規(guī)模最大、受試者最多的對(duì)照研究。BTX-A 組與安慰劑組相比，治療3 周后抑郁癥狀開始改善，6 周抑郁改善最為明顯。該試驗(yàn)表明了BTX-A 作為單一治療，有顯著和持續(xù)的抗抑郁作用。同年MAGID 等[14]也開展了該方向的實(shí)驗(yàn)，BTX-A 組一直接受BTX-A 的治療，安慰劑組先接受安慰劑注射，12周后接受BTX-A 治療。在第15周、第24周分別對(duì)受試者進(jìn)行隨訪，結(jié)果為BTX-A 組較安慰劑組抑郁癥狀明顯改善，而安慰劑組受試者抑郁癥狀也較試驗(yàn)前有所改善。

2017 年該領(lǐng)域?qū)W者開展的試驗(yàn)與上述試驗(yàn)不同的是受試者中男女比例相等，大大縮小了性別偏倚。第6 周BTX-A 組較安慰劑組的抑郁評(píng)分顯著下降，但在基線水平與第2 周兩組的抑郁評(píng)分無明顯區(qū)別[15]。

2.2 間接機(jī)制近年在臨床實(shí)踐中，研究人員從共病的角度推測(cè)BTX-A 注射還可能通過對(duì)頭痛的改善及神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)等間接途徑改善患者的情緒狀態(tài)。

2.2.1 疼痛情緒關(guān)聯(lián) 疼痛目前被視為第五生命體征，其定義為“是與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)的不愉快的感覺和情感體驗(yàn)”。從該定義中特別強(qiáng)調(diào)了疼痛與情緒的相關(guān)性，這種相關(guān)性在慢性疼痛中表現(xiàn)更為明顯[16]。研究證明頭痛的發(fā)作頻率越多與患者焦慮抑郁狀態(tài)越嚴(yán)重[17]。并且偏頭痛與情緒狀態(tài)互為因果、相互促進(jìn)，形成了一個(gè)惡性循環(huán)[3]。當(dāng)頭痛患者接受BTX-A 治療后，頭痛的頻率及程度減少，間接改善患者的焦慮抑郁。

2.2.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)BTX-A 在治療CM 的過程中，一個(gè)重要的機(jī)制就是調(diào)節(jié)周圍及中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，如降鈣素基因相關(guān)肽 （calcitonin gene-related peptide，CGRP）、5-HT、P 物質(zhì)（substance P，SP）、γ 氨基丁酸酸（gamma aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸等[3-4]。其中的部分遞質(zhì)可能間接參與了焦慮抑郁的發(fā)病過程，如 5-HT、GABA 及谷氨酸等[16-18]。我國(guó)最新偏頭痛治療指南中，抗焦慮抑郁藥阿米替林與文拉法辛共同被推薦為偏頭痛預(yù)防用藥，而他們的作用機(jī)制主要就是調(diào)節(jié)5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)的平衡[19]。

3 A 型肉毒毒素治療共病的療效（見表2）

表1 BTX-A 治療單純性抑郁患者相關(guān)研究結(jié)果

一項(xiàng)為期2 年BTX-A 治療 CM 的開放性觀察研究，共招募200 例CM 患者觀察其頭疼的緩解以及抑郁焦慮的改善情況。200 CM 患者治療前焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS） 得分為 40.07±8.57、 抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）得分為 38.54±9.90。經(jīng)過4 個(gè)循環(huán)劑量為 155-195U 的 BTX-A 治療，1年時(shí)隨訪剩余99名患者，焦慮程度有所改善SAS 評(píng)分為 36.80±8.39，抑郁程度略有改善 SDS 評(píng)分為 37.19±9.81。99 例患者再經(jīng) 4～5 個(gè)循環(huán)的 195U 的 BTX-A 的治療，2 年時(shí)隨訪剩余44 例患者，焦慮、抑郁程度較1 年時(shí)無顯著改善SAS、SDS得分分別為 36.48±8.60、36.86±10.00[20]。

在BTX-A 與低頻激光治療CM 療效的對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究中，通過治療前 30 d、治療期間 30 d 和治療后 30 d 比較結(jié)果顯示，BTX-A 不但能減少頭疼天數(shù)及程度等，且與治療前和低頻激光治療相比，焦慮水平明顯下降[21]。

HONGWEI 等[22]的試驗(yàn)中，使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD） 和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）對(duì)抑郁焦慮進(jìn)行評(píng)估。低劑量BTX-A（共40-120U）顱骨肌肉的多個(gè)位點(diǎn)。分別在注射 BTX-A 前，注射后 1、4、8、12、16、20、和 24周對(duì)試驗(yàn)者進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示治療1 周后抑郁、焦慮癥狀并無明顯緩解，但1 個(gè)月后抑郁、焦慮癥狀有著明顯且持續(xù)地改善。同時(shí)也證明了低劑量的BTX-A 也有顯著改善CM 患者抑郁焦慮狀態(tài)的作用。

在一項(xiàng)BTX-A 治療CM 及藥物濫用性偏頭痛的療效觀察中表明，在使用BTX-A 治療后Zung 氏焦慮自評(píng)量表（Zung anxiety scale，ZUNG-A）及 Zung 氏抑郁自評(píng)量表（Zung depression scale，ZUNG-D）評(píng)分即使每月逐漸下降，但較基線水平并沒有明顯不同。只有ZUNG-A 評(píng)分的均值在第 33 個(gè)月較基線水平明顯降低（P＜0.05）[23]。

表2 BTX-A 治療CM 患者共病抑郁焦慮的研究文獻(xiàn)

BEKIR 等[24]依據(jù)PREEMPT 實(shí)驗(yàn)方法治療共病患者，并使用貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）及貝克焦慮量表（Beck anxiety inventory，BAI）對(duì)抑郁、焦慮癥狀進(jìn)行評(píng)估。BDI評(píng)分在注射 BTX-A 前為 16.13±9.29。第3個(gè)月為 7.67±4.63，與注射前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.041）。BAI評(píng)分在注射 BTX-A 前為 13.81±9.22。第3個(gè)月為12.78±8.35 較注射前分?jǐn)?shù)下降，但并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.8）。

BOUDREAU 等[25]的另一項(xiàng)開放性、多中心的試驗(yàn)研究納入 32 例患有 CM 的試驗(yàn)者，參照 PREEMPT 實(shí)驗(yàn)注射BTX-A 并分別用患者健康問卷-9（patient health questionnaire-9，PHQ-9）和廣泛焦慮障礙-7（generalized anxiety disorder-7，GAD-7）對(duì)抑郁和焦慮癥狀進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明：第 24 周 PHQ-9 和GAD-7 評(píng)分分別較基線水平減少了4.3±4.7（P＜0.05）和 3.5±5.0（P＜0.05），并分別有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

KATJA 等[26]對(duì) 27 例 CM 患者 BTX-A 治療前及治療后4 周、8 周、12 周和 16 周進(jìn)行抑郁評(píng)分（BDI），基線水平為18.5±11.6，在第 8 周時(shí)患者抑郁評(píng)分下降幅度最大為8.9±6.4（P＜0.001）。

上述幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均說明BTX-A 在治療CM 時(shí)共病的抑郁焦慮也得到了明顯改善，但還有一部分學(xué)者卻反對(duì)這樣的結(jié)論。

一項(xiàng)為期4 年的單中心前瞻性隊(duì)列研究使用抑郁-焦慮-壓力量表（depression，anxiety and stress scale-21，DASS-21） 對(duì) 190 位 CM 患者經(jīng) BTX-A 治療前和治療后 12 周、24 周、36 周進(jìn)行抑郁焦慮評(píng)分，再根據(jù)評(píng)分結(jié)果進(jìn)行正常、輕、中、重、極重度分級(jí)。結(jié)果顯示：抑郁結(jié)果顯示在治療前及治療后 12 周、24 周、36 周抑郁評(píng)分正常的分別占60%及52%、60%、57.1%； 焦慮評(píng)分正常的分別占56.5%及51.5%、42.2%、57.1%。表明BTX-A 在緩解頭痛的基礎(chǔ)上并未對(duì)其共病的抑郁焦慮有所改善[27]。

另一項(xiàng) BTX-A 對(duì) 94 例 CM 患者頭疼緩解情況的研究顯示：治療前頭疼天數(shù)為23.9 d/28 d，BDI 分?jǐn)?shù)為15.0±9.4 分；治療 12 周后平均頭疼天數(shù)下降 6.5 d/28 d（P＜0.001），其中 37 例對(duì) BTX-A 有反應(yīng)，57 例無反應(yīng)，而有反應(yīng)者 BDI 分?jǐn)?shù)為 14.7±8.9 分，無反應(yīng)者 BDI 評(píng)分為 15.2±9.7 分（P=0.913）。由此可見 BTX-A 對(duì) CM 患者的抑郁狀態(tài)并沒有明顯改善[28]。

然而，上述實(shí)驗(yàn)多為小樣本初步研究，證據(jù)級(jí)別較低，希望未來在這一方面可以有更進(jìn)一步的研究。BTX-A 除了對(duì)CM 患者的抑郁焦慮有所改善，近期的研究表明BTX-A 在治療痙攣性斜頸[29]、面肌痙攣和眼瞼痙攣[30-31]的同時(shí)焦慮抑郁狀態(tài)也得到了改善。BTX-A 在治療CM、痙攣性斜頸、面肌痙攣和眼瞼痙攣等疾病的基礎(chǔ)上都能夠改善其共病的抑郁焦慮，這似乎也證明了BTX-A 有直接改善情緒障礙的作用。

4 總結(jié)與展望

本文對(duì)BTX-A 治療CM 共病抑郁焦慮的機(jī)制及治療現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)。相對(duì)治療CM 和抑郁焦慮的口服藥而言，BTX-A 可以同時(shí)治療CM 與抑郁焦慮，并且副作用小、容易耐受，避免了口服藥帶來的副作用，多次注射還有效果疊加作用。最新研究表明CM 患者在接受BTX-A 治療后，其偏頭痛特定生活質(zhì)量問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)患者的生活質(zhì)量及對(duì)工作生活的滿意程度都得到了明顯的改善（P＜0.001）[32-33]。所以BTX-A 注射治療是臨床醫(yī)生及CM 共病抑郁焦慮患者值得考慮的選擇，且近年來研究及應(yīng)用越來越廣泛，前景可期。

目前BTX-A 對(duì)CM 共病抑郁焦慮的治療研究還處于初級(jí)階段，仍面臨很多問題：①BTX-A 對(duì)CM 患者抑郁焦慮的改善既有直接作用又有間接作用，何者占據(jù)主導(dǎo)地位。②BTX-A 可以直接治療抑郁癥，尚未有治療單純治療焦慮癥的報(bào)道，BTX-A 能否直接治療焦慮癥？ ③已有的實(shí)驗(yàn)多為小樣本研究，證據(jù)級(jí)別低，且研究方法差異大、可比性小。希望未來開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來解決這些問題。