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    膽固醇7α-羥化酶在膽汁淤積中的調節(jié)機制研究進展

    2019-12-09 16:16:30李會濤林以寧
    藥學研究 2019年2期
    關鍵詞:膽汁酸淤積膽汁

    李會濤,林以寧

    (中國藥科大學中藥學院,江蘇 南京 211198)

    人體內的膽汁酸主要由酶催化膽固醇代謝而來,生成的膽汁酸儲存于膽囊,經膽管分泌到小腸,幫助機體消化吸收脂類、維生素等營養(yǎng)物質[1]。生理狀態(tài)下,膽汁酸的合成與代謝呈動態(tài)平衡,膽汁淤積是體內膽汁酸在合成、轉運、排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生障礙而導致的膽汁酸濃度異常升高,對肝膽系統(tǒng)及機體造成損傷的臨床病癥。膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是膽汁酸經典合成路徑中的限速酶,其活性對體內膽汁酸的合成起制約作用,通過對CYP7A1活性的調控可以從調節(jié)合成的角度來維持體內膽汁酸穩(wěn)態(tài)[2-3]。

    1 膽汁淤積的發(fā)病原因

    在酶的催化下合成膽汁酸是體內膽固醇的主要代謝形式,合成的膽汁酸不僅為機體消化吸收脂類、維生素等營養(yǎng)物質所必須,而且是一種多功能的信號調節(jié)分子,可作為配體與法尼酯衍生物X受體(FXR)以及孕甾烷X受體(PXR)等多種核受體結合,進而調控機體內眾多的生理過程[4]。正常情況下,機體通過自身的反饋調節(jié)機制,調節(jié)膽汁酸的合成、轉運、排泄等各個環(huán)節(jié),從而使體內膽汁酸水平始終維持在正常范圍內。膽汁淤積發(fā)生的病理機制是上述環(huán)節(jié)發(fā)生異常,導致膽汁酸異常積聚,過高濃度的膽汁酸對肝膽系統(tǒng)造成損傷[5]。臨床常見的膽汁淤積的發(fā)病原因包括感染性疾病和病毒性肝炎的并發(fā)癥等。感染性疾病所致的膽汁淤積與內毒素干擾膽紅素轉運、增加膽道的通透性以及減少膽汁流量有關。內毒素可引起 Na+-K+ATP 酶活性下降,膽汁酸鹽和有機陰離子攝取和排出減少,同時,毛細膽管膜有機陰離子轉運蛋白(cMOAT/cMRP/MRP2)表達下調[6]。上述內毒素的作用受腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)的調控,二者均可抑制膽汁酸的攝取,TNF-α還可抑制 ATP 依賴的膽汁酸轉運。病毒性肝炎引起的膽汁淤積發(fā)病機制尚不明確,可能與機體特異性免疫反應有關,也可能與細胞因子IL-1和TNF-α的釋放有關[7]。

    2 CYP7A1

    CYP7A1屬肝臟特異性微粒體細胞色素P450酶系,其基因全長約10 kb,含6個外顯子和5個內含子,共編碼503個氨基酸。人類CYP7A1基因位于8號染色體的8q11~q12,在 5′非翻譯區(qū)除有高度保守的調控元件TATAA和CCAAT外,還有一些能與肝臟特異轉錄因子結合的位點,其3′非翻譯區(qū)中的9個AU富集因子(AREs)被認為是膽汁酸對CYP7A1基因表達進行負反饋調節(jié)的靶點[8]。CYP7A1在控制人體膽汁酸和膽固醇動態(tài)平衡過程中起著重要作用,生理狀態(tài)下其為人體排除多余的膽固醇約400~600 mg·d-1。一般認為機體內膽汁酸的合成途徑主要有兩條:經典途徑和替代途徑。經典途徑主要發(fā)生在肝臟中,是膽固醇肝臟代謝合成膽汁酸的主要路徑,該過程是一個包含了14個酶促反應的級聯反應過程,其中的CYP7A1是整個過程的限速酶,其作為限速酶催化膽汁酸經典合成途徑合成的膽汁酸占總合成量的70%左右[9-10]。替代途徑廣泛發(fā)生于許多組織中,該過程主要由膽固醇27α-羥化酶(CYP27A1)催化。有研究指出,經典途徑是機體在正常生理條件下合成膽汁酸的主要途徑,而替代途徑是患有肝膽系統(tǒng)疾病的患者代謝膽固醇,生成膽汁酸的主要方式[11]。

    3 核受體FXR對CYP7A1的調節(jié)機制

    3.1 肝臟中的法尼酯衍生物X受體/小異二聚體伴侶(FXR/SHP)調節(jié)機制 研究證明膽汁酸是一種多功能的信號調節(jié)分子,是包括FXR等在內的多種核受體的配體,膽汁酸與相應的受體結合后會激發(fā)一系列的生理過程[12]。核受體FXR已經被證實在反饋調節(jié)CYP7A1的活性中起著重要作用,在膽汁酸的激動下FXR可以調控CYP7A1的活性,進而調節(jié)膽汁酸的合成量,維持膽汁酸的濃度在一個合理的范圍內,緩解膽汁淤積對肝膽系統(tǒng)的損傷。近年來研究者對CYP7A1的調控機制進行了深入的研究,已經從分子水平闡明了FXR及其下游靶基因對CYP7A1活性的部分調控機制[13]。肝臟中的FXR/SHP通路是重要的調控CYP7A1活性的膽汁酸負反饋調節(jié)途徑。SHP是一種缺乏DNA結合域的非典型的孤核受體,同時是多種核受體的轉錄抑制因子,能與受體結合,抑制其轉錄活性[14]。在肝細胞中,膽汁酸激動FXR,FXR被激動后誘導其下游的小異二聚體伴侶(SHP)表達,被誘導的SHP分別與肝X受體α(LXRα)、肝受體類似物1(LRH-1)、肝細胞核因子4α(HNF4α)結合,并抑制三者的表達[15-16]。正常情況下LXRα、LRH-1、HNF4α三者可以與CYP7A1的啟動子結合,促進CYP7A1的表達,SHP抑制三者的表達后間接抑制了它們對CYP7A1的表達促進作用,從而減少了膽汁酸的合成,起到負反饋調節(jié)的作用,緩解了膽汁淤積癥狀。

    3.2 腸肝通路中的法尼酯衍生物X受體/成纖維細胞因子19/成纖維生長因子受體4(FXR/FGF19/FGFR4)調節(jié)機制 體外細胞實驗證實了成纖維細胞因子19(FGF19)是FXR的靶基因,人肝細胞用不同濃度的強有力的FXR的激動劑GW4064和FXR的天然激動劑鵝去氧膽酸(CDCA)處理后,FXR和FGF19的mRNA的表達量顯著上升,且FGF19的表達量與GW4064和CDCA呈劑量依賴性,同時,CYP7A1的蛋白表達量也隨之顯著性下降[17-18]。相應地,體外細胞轉染過表達FGF19后CYP7A1的表達水平也顯著下降,表明FXR被激動后促進FGF19的表達,進而抑制CYP7A1的活性[19]。關于FGF19被激動后抑制CYP7A1表達的機制有研究指出,FGF19是一種內分泌激素,被FXR激動后其合成與分泌增加,并通過門靜脈進入血液循環(huán),到達肝臟后與肝細胞表面的成纖維生長因子受體4(FGFR4)結合。另外,與野生型小鼠和FGFR4基因敲除小鼠相比,特異性表達FGFR4的轉基因小鼠肝細胞中磷酸化的c-Jun氨基末端激酶(JNK)和細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)的水平明顯上調;JNK抑制劑SP600125可削弱FGF19對CYP7A1的抑制作用[20]。以上研究表明肝細胞中的JNK和ERK1/2參與了FGF19和 FGFR4對CYP7A1的調控過程,FGF19與FGFR4結合后激動了肝內的JNK以及ERK1/2信號通路,二者共同抑制了CYP7A1的表達。

    4 核受體PXR對CYP7A1的調節(jié)機制

    與FXR類似,孕甾烷X受體(PXR)也是一種配體激活的核受體,編碼人類PXR的基因位于3號染色體的3q11-q13,包含10個外顯子和9個內含子[21]。PXR主要負責調控機體代謝酶以及藥物轉運蛋白的轉錄表達,是一個廣泛的外源性藥物和內源性物質的受體,比如抗生素、抗癌藥、抗高血壓藥以及內源性的膽汁酸等都是PXR的配體[22]。研究表明,PXR廣泛參與了機體藥物以及葡萄糖、脂類、膽固醇和膽汁酸的代謝過程。深入研究發(fā)現,PXR調控膽汁酸合成的作用機制與PXR競爭性結合共激活因子有關。共激活因子機體內是一種廣泛的轉錄因子激動劑,參與眾多的生理過程,PXR需要與共激活因子結合才可以反式激活下游的靶基因,繼而發(fā)揮其應有的生理作用[23]。PGC-1α是一種廣泛的核受體的共激活因子。研究表明,肝細胞中的PGC-1α與HNF4α結合后能促進HNF4α的表達,進而增強轉錄因子HNF4α對CYP7A1的表達促進作用,使得膽汁酸的合成增加,而PXR可以與HNF4α競爭共激活因子PGC1α,當PXR表達增多,PXR就占據了更多的PGC1α,則與HNF4α結合的PGC1α就會變少,進而HNF4α的活性就會減低,間接地抑制了CYP7A1的表達[24]。利福平是一個典型的PXR外源性配體,是目前臨床治療膽汁淤積的常用藥物,它的治療原理就是通過激活PXR,而使得PXR與HNF4α競爭性結合PGC1α,導致與HNF4α結合的PGC1α減少,進而使HNF4α活性降低,CYP7A1表達減少,膽汁酸合成量降低,從而起到治療膽汁淤積的作用[25]。

    5 中藥對膽汁淤積的治療作用

    中藥具有多組分協同作用,療效溫和等特點,在治療慢性消耗性疾病的膽汁瘀積上有著獨特的優(yōu)勢。在中醫(yī)理論中膽汁淤積屬于“黃疸”,以身黃、目黃、小便黃為主要癥狀,尤其以目睛黃染為主要特征。多數中醫(yī)名家認為濕、熱、瘀、毒為本病的四大病理因素[26]。在我國,中藥治療膽汁淤積有著悠久的歷史,經典名方包括《茵陳湯》《梔子柏皮湯》《大黃湯》等,其中的茵陳、梔子、黃芩、大黃等是常用的治療肝膽系統(tǒng)疾病的藥味?,F代藥理研究表明中藥可以通過多靶點、多途徑作用,針對主要發(fā)病機制的同時,兼顧次要發(fā)病機制,從而可以在肝內膽汁瘀積的治療方面取得顯著療效。在對中藥治療膽汁淤積的機制研究中發(fā)現,梔子中的梔子苷通過激活肝臟和小腸中的FXR而下調CYP7A1的表達減少膽汁酸的合成[27]。黃芩中的黃芩苷和大黃中的大黃素亦是通過干預FXR,上調SHP的表達進而抑制CYP7A1的表達來治療膽汁淤積[28-29]。由上可知,中藥治療膽汁淤積療效確切,且其機制研究已經取得了突破性進展,核受體FXR,PXR等作為中藥治療膽汁淤積的靶點,能調控核受體下游的SHP、PGC1α、FGFR4,以及HNF4α、LXRα、LRH-1、CYP7A1等靶基因的轉錄表達,進而發(fā)揮中藥的治療作用[30]。

    6 結語

    綜上所述,膽汁淤積的發(fā)生,發(fā)展是一個十分復雜的過程,對于膽汁淤積的干預治療也可以從多方面開展,目前從調控CYP7A1的活性以調節(jié)膽汁酸合成的角度所涉及的機制有:①肝臟中的FXR/SHP通路以及PXR對共激活因子PGC1α的競爭性結合;②在小腸中FXR激活FGF19,FGF19以內分泌的形式入血并在肝臟激活FGFR4,FGFR4激動ERK1/2和JNK,二者共同作用抑制CYP7A1的表達,從而減少膽汁酸的合成,維持膽汁酸的內平衡。中藥因其多靶點協同作用,在治療膽汁淤積上有著獨特的優(yōu)勢,而且現代藥理研究越來越多地發(fā)現了中藥提取物或有效成分治療肝內膽汁瘀積的作用機制和靶點,為中藥治療膽汁淤積提供了科學依據,也為中藥現代化和國際化奠定了基礎。

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