瘢痕疙瘩的治療研究進(jìn)展

吳美婷，歐陽(yáng)茜茜，李思東

(廣東海洋大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，廣東 湛江 524088)

瘢痕疙瘩(keloid)不同于普通瘢痕，是一種纖維增生型皮膚病[1]。當(dāng)皮膚損傷后，結(jié)締組織中發(fā)生成纖細(xì)胞增殖失調(diào)，膠原纖維生長(zhǎng)過(guò)度，可看成是一種良性皮膚腫瘤，其生長(zhǎng)范圍超過(guò)原傷口界限，多發(fā)于耳垂、肩膀、胸部等部位，可發(fā)生在各種皮膚類(lèi)型中，而且有遺傳傾向[2-3]。其發(fā)病機(jī)理比較復(fù)雜，李麗萍等[4]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)在瘢痕形成的過(guò)程中起關(guān)鍵作用，可通過(guò)干擾TGF-β1的作用途徑對(duì)瘢痕疙瘩的形成進(jìn)行防治。Sidgwick等[5]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過(guò)度表達(dá)沉積是瘢痕疙瘩的一大特點(diǎn)，如膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ、纖連蛋白和層粘連蛋白等都能促進(jìn)瘢痕疙瘩的形成。

瘢痕疙瘩的治愈率較低而且伴隨著很高的復(fù)發(fā)率，近年來(lái)受到很多學(xué)者廣泛的關(guān)注和研究[6]。本文對(duì)近年來(lái)臨床上對(duì)瘢痕疙瘩的治療及防治的主要應(yīng)用方法進(jìn)行綜述。

1 藥物治療

1.1 抗腫瘤藥物 5-氟尿嘧啶(5-FU)屬于抗代謝抗腫瘤藥，現(xiàn)也應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療?？椎缕降萚7]發(fā)現(xiàn)5-FU通過(guò)抑制TGF-β等因子的表達(dá)而抑制皮膚瘢痕增生。張志英[8]發(fā)現(xiàn)高濃度的5-氟尿嘧啶可能會(huì)導(dǎo)致局部細(xì)胞大量壞死而使新的瘢痕形成 ,臨床中復(fù)發(fā)率高；而低濃度注射并不能使瘢痕疙瘩體積明顯縮小，并且由于其致痛性，病人的順應(yīng)性并不高。

1.2 A型肉毒素 A型肉毒素由肉毒桿菌分泌，可抑制神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿及某些神經(jīng)遞質(zhì)，臨床上常用于皮膚美容及神經(jīng)疾病的治療，近年來(lái)也被研究用于瘢痕疙瘩的治療[9]。由于A型肉毒素對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有抑制作用，可治療瘢痕疙瘩的頑固性痛癢[10]。研究發(fā)現(xiàn)A型肉毒素還有減小瘢痕張力的作用，并且能抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)及分裂，進(jìn)而抑制瘢痕疙瘩的形成[11]。而王琳等[12]對(duì)患者采用A型肉毒素注射，用可視對(duì)比評(píng)分量表(visual analogy scale，VAS)對(duì)痛癢癥狀的變化進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)VAS值可顯著下降，痛癢癥狀有所改善,但復(fù)發(fā)率較高。

1.3 皮質(zhì)類(lèi)固醇激素藥物 皮質(zhì)類(lèi)固醇激素藥物是治療瘢痕疙瘩最常用的方法，包括曲安奈德注射和復(fù)方倍他米松注射等[13]。皮質(zhì)類(lèi)固醇激素藥物可與細(xì)胞膜融合，隨后進(jìn)入靶細(xì)胞,通過(guò)影響細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄的方式影響細(xì)胞功能，可抑制免疫活性物質(zhì)的釋放，從而干擾膠原纖維生長(zhǎng)的過(guò)程[14]。

胡蓉等[15]對(duì)215例瘢痕疙瘩患者單一采用曲安奈德局部注射,其中僅對(duì)一半患者顯效，可見(jiàn)療效不好。戚世玲等[16]對(duì)120例患者進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶及利多卡因療法，相比于曲安奈德聯(lián)合利多卡因療法，總有效率高可達(dá)81.67%，而且復(fù)發(fā)率較低。楊聰玉等[17]對(duì)48例患者采用局部注射復(fù)方倍他米松注射液治療，有2例復(fù)發(fā)(4.17%)，總有效率可達(dá)91%。

劉冰峰等[18]對(duì)40例患者進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)復(fù)方倍他米松注射液治療和曲安奈德注射液治療的臨床療效進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)其有效率分別為95%和80%，復(fù)方倍他米松注射有效率更高，而且其不良反應(yīng)發(fā)生率比曲安奈德注射液稍低，停藥半年后不良反應(yīng)癥狀均自行消失，兩種療法都有較好的療效，以復(fù)方倍他米松注射液治效更佳。

1.4 中醫(yī)藥物治療 趙慶利等[19]發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩的中醫(yī)癥型與臨床表現(xiàn)間存在著一定的相關(guān)性，患者多具有血瘀癥、濕熱癥、痰濕癥的癥型。

王競(jìng)鵬[20]發(fā)現(xiàn)了一種治療氣虛血瘀型瘢痕疙瘩的藥物，包括金銀花、小檗、蒲公英等原材料，以消瘀、解毒、通絡(luò)為治療原則，兼有疏風(fēng)清熱、活血通經(jīng)等功效，主治氣虛血瘀型瘢痕疙瘩，而且在臨床試驗(yàn)證明用于粉針劑能最好控制復(fù)發(fā)率，總復(fù)發(fā)率為2%。張作峰[21]制備了一種包含米醋、丹參、川芎、艾葉等組分的治療炎性疤痕疙瘩的外敷軟膏劑，在臨床使用中，外敷軟膏劑對(duì)患者疤痕疙瘩的治療有效率高達(dá)90%以上。丁利營(yíng)等[22]對(duì)患者采取內(nèi)外結(jié)合治療，患者每天口服欣奕肌能飲(其成分包括桃仁、昆布、山楂、蒲公英、紅棗、生姜，具有活血化瘀和補(bǔ)血益氣等功效)，同時(shí)在瘢痕疙瘩部位每天涂抹殼聚糖季銨鹽硅凝膠。98 例患者治愈率高達(dá)93.9%，而且6個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)。李思東等[23]提供了一種主要成分為燈盞花素和殼聚糖的水凝膠的制備方法，其中燈盞花素可抑制成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖，殼聚糖有較強(qiáng)的抗菌性，且促進(jìn)傷口愈合，兩者起協(xié)同作用，可用于抑制瘢痕的形成和防止瘢痕的復(fù)發(fā)，有很好的防治作用。

中藥治療的療效受到肯定，不良反應(yīng)較少，而且經(jīng)濟(jì)方便，發(fā)展?jié)摿Υ?，然而目前大部分研究?jī)H局限于中藥抑制成纖維細(xì)胞的增殖及膠原合成的作用，較少?gòu)姆肿雍突蛩缴仙钊胩骄科浒l(fā)生機(jī)制及防治方法[24]。

2 手術(shù)切除治療

Hoang等[25]經(jīng)過(guò)對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，僅手術(shù)切除后，瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率為54%。因?yàn)閱渭兊那懈顣?huì)刺激合成額外的膠原蛋白，引發(fā)瘢痕疙瘩的快速再生，導(dǎo)致更大瘢痕疙瘩的形成[26]。聯(lián)合治療被認(rèn)為是治療瘢痕疙瘩最有效的方法，更好地降低復(fù)發(fā)率，但最佳的組合方法仍在探索中[27]。臨床上應(yīng)用手術(shù)切割聯(lián)合放療法可以在一定程度上減少?gòu)?fù)發(fā)率，疤痕疙瘩手術(shù)切割后放療的方式較多,包括淺層X(jué)線、電子線外照射、放射性核素90Sr和32P的貼敷照射等[28]。

柯朝陽(yáng)等[29]對(duì)30例耳部瘢痕疙瘩患者采用手術(shù)切除法聯(lián)合放射治療，在手術(shù)切除完成后即刻對(duì)手術(shù)部位用直線加速器6 MeV電子線照射，1年后有4耳復(fù)發(fā)，總治愈率為89.7%。但37.3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率高達(dá)28.2%，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率也逐漸升高，認(rèn)為瘢痕疙瘩治療后應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行隨訪至少2～3年。Recalcati等[30]也得到相似的結(jié)果，其對(duì)76例耳部瘢痕疙瘩患者采用手術(shù)切除加放射治療，47.8個(gè)月后隨訪，復(fù)發(fā)率為13.2%，隨訪5年后上升至 21.2%，可見(jiàn)這種聯(lián)合療法的復(fù)發(fā)率也較高。

貼敷照射方法也可應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療，敷貼器上的放射性核素32P和90Sr在衰變過(guò)程中釋放出β射線。徐娟等[31]發(fā)現(xiàn)β射線能抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡。而周紅等[32]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)單一使用同位素治療的有效率并不高，僅為68.4%，而手術(shù)聯(lián)合同位素治療可大大提高有效率，可達(dá)到90%以上。

近年來(lái)淺層X(jué)線放療是瘢痕疙瘩治療的一個(gè)新方法，在臨床中，王維佳等[33]對(duì)200例瘢痕疙瘩患者全部進(jìn)行手術(shù)切除聯(lián)合淺層X(jué)線放射治療，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率為15.5%，總有效率為80%以上，除了有較低的復(fù)發(fā)率之外，不良反應(yīng)現(xiàn)象也相對(duì)較少，并且發(fā)現(xiàn)術(shù)后即刻或拆線后即刻進(jìn)行放療都能更好地控制復(fù)發(fā)率,瘢痕疙瘩面積越小或患者病程越短的治療效果更為明顯。

3 冷凍治療

液氮冷凍治療法在低溫下可導(dǎo)致組織壞死來(lái)達(dá)到治療目的[34]。林果[35]對(duì)20例患者采用冷凍治療法，有效率僅為75%，發(fā)現(xiàn)單一采用冷凍治療法的療效遠(yuǎn)不如曲安奈德注射治療，因此臨床上常聯(lián)合注射法治療瘢痕疙瘩。李崢等[36]采用聯(lián)合療法，液氮冷凍后對(duì)患者進(jìn)行曲安奈德、氟尿嘧啶注射治療，有效率大大提高，為95.83%。曹經(jīng)江等[37]聯(lián)合液氮冷凍法與醋酸曲安奈德注射及瘢痕軟膏進(jìn)行治療，試驗(yàn)中32例患者的有效率高達(dá)93.8%，可能由于醋酸曲安奈德能夠抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，促使瘢痕組織結(jié)構(gòu)正常化，液氮冷凍破壞細(xì)胞且細(xì)胞間隙增大，有利于醋酸曲安奈德發(fā)揮療效，而瘢痕軟膏可使膠原纖維重新排列，進(jìn)而促使恢復(fù)皮膚正常功能。黃云淑[38]發(fā)現(xiàn)，曲安奈德聯(lián)合冷凍治療法更適合于瘢痕疙瘩面積小的患者。

4 點(diǎn)陣激光治療

點(diǎn)陣激光包括非剝脫性點(diǎn)陣激光和剝脫性點(diǎn)陣激光[39]，均可應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療。CO2點(diǎn)陣激光治療是典型的剝脫性點(diǎn)陣激光治療，陳小靜[40]在臨床試驗(yàn)中對(duì)100例瘢痕疙瘩患者采用曲安奈德注射液聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光療，其中總有效率為98%，總不良反應(yīng)率為2%，6個(gè)月復(fù)發(fā)率為2%。吳有位[41]對(duì)30例瘢痕疙瘩患者采用CO2激光聯(lián)合90鍶貼敷及復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠(康瑞寶)綜合治療，隨訪12個(gè)月治愈20例，總有效率為92.8%。

剝脫性點(diǎn)陣激光并不適用于所有患者，特別是在瘢痕疙瘩有遺傳學(xué)異常的情況下，因?yàn)辄c(diǎn)陣激光造成較大的皮膚損傷，導(dǎo)致較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，能刺激瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)，而非剝脫性點(diǎn)陣激光僅造成瘢痕組織局部的熱效應(yīng)，不會(huì)破壞組織膠原支架結(jié)構(gòu)，也不會(huì)引起較強(qiáng)炎癥，同時(shí)能抑制瘢痕局部的成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡，使瘢痕逐漸萎縮[42]。并且非剝脫性點(diǎn)陣激光相對(duì)于剝脫性點(diǎn)陣激光，并發(fā)癥發(fā)生率更低，恢復(fù)時(shí)間更短[43]。其中，1 565 nm 非剝脫點(diǎn)陣激光是瘢痕治療的新方法，雷旭光等[44]對(duì)74例患者進(jìn)行治療，痊愈率為56.8%，有效率為83.8%。

5 總結(jié)與展望

近年來(lái)關(guān)于瘢痕疙瘩治療與預(yù)防的研究不少，其中很多方法都能有效治療瘢痕疙瘩，但卻沒(méi)有一種方法能確保患者痊愈之后不復(fù)發(fā)，這導(dǎo)致患者對(duì)治療產(chǎn)生了極大的不信任與恐懼。主要原因是目前對(duì)瘢痕疙瘩的形成機(jī)制了解還不夠深入，每個(gè)人的形成原因，病程長(zhǎng)短，嚴(yán)重程度都是有所差別的，因此對(duì)每個(gè)人采取差別治療是很有必要的。而且很多療法的研究都缺少對(duì)患者超過(guò)一年的跟蹤，由于瘢痕疙瘩的高復(fù)發(fā)率，無(wú)論是采用哪種治療方法，之后都要對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤以考究其療法的總有效率和痊愈率。很多臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明單一的治療方法有效率低或者會(huì)導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率，未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)應(yīng)該是找到一種最佳的聯(lián)合療法，最大程度增大有效率和痊愈率，降低復(fù)發(fā)率和減少不良反應(yīng)。另外，中藥在瘢痕疙瘩的防治方面有很大的優(yōu)勢(shì)和潛能，未來(lái)也可對(duì)中藥內(nèi)外療法以及中藥對(duì)瘢痕形成和復(fù)發(fā)的防治進(jìn)行深入的研究。