擬鈣劑治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的研究進展

羅吉敏，張峻

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 昆明 650032

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(Secondary hyperparathyroidism, SHPT)是慢性腎臟病(Chronic kidney diseases, CKD)患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，臨床主要表現(xiàn)為血清甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH) 升高、鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺增生等，可導(dǎo)致腎性骨病、血管及軟組織鈣化、心血管結(jié)構(gòu)及功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)損害等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。SHPT傳統(tǒng)治療方法包括低磷飲食、補充鈣劑、磷結(jié)合劑、活性維生素D及其類似物和甲狀旁腺切除術(shù)等。然而，隨著擬鈣劑的問世，其治療作用逐漸被認(rèn)可。對于CKD 5期需要降低PTH水平的透析患者，國內(nèi)外指南[1-3]均建議使用擬鈣劑、活性維生素D及其類似物，或者予擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D及其類似物治療。本文現(xiàn)對已獲準(zhǔn)上市的擬鈣劑包括西那卡塞和伊特卡塞肽進行對比、淺析，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 藥物特性

西那卡塞分子式為C22H22F3N，分子量357.4g/mol，可溶于95%的乙醇，微溶于水。西那卡塞為片劑，其口服生物利用度受食物影響，高脂飲食或低脂飲食時Cmax及AUC分別增加82%/65%、68%/50%。伊特卡塞肽分子式為C38H73N21O10S2，分子量1047.5g/mol，水溶性好，故將其制為注射劑，于每次透析后給藥，依從性較西那卡塞好，且無吸收過程，生物利用度不受食物影響。二者蛋白結(jié)合率均大于90%，前者表觀分布容積為1000L，后者為796L，均可廣泛分布于全身各組織器官。西那卡塞主要通過CYP3A4、CYP2D6及CYP1A2代謝失活，代謝物約80%通過尿液排出，15%通過糞便排出，因此，腎功能不全患者無需調(diào)整用量。而伊特卡塞肽的代謝途徑與西那卡塞不同，其不經(jīng)肝細(xì)胞色素酶代謝，故藥物相互作用較少。西那卡塞在體內(nèi)呈雙相消除，半衰期分別為6h和30～40h。伊特卡塞肽半衰期為3～4d，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需時間較西那卡塞長，為7～8周。

2 臨床研究

西那卡塞自2004年上市至今，已開展了多項用于治療慢性腎臟病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進患者的有效性和安全性研究。有效性研究的結(jié)局指標(biāo)包括實驗室指標(biāo)如PTH、血清鈣、血清磷、鈣磷乘積、骨特異性堿性磷酸酶(Bone specific alkaline phosphatase, BSAP)、成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast growth factors, FGF）23，以及并發(fā)癥如骨折、甲狀旁腺切除術(shù)、心血管事件等。其中，19項隨機對照試驗[4-21]結(jié)果顯示：相比于常規(guī)應(yīng)用維生素D及其類似物和（或）磷結(jié)合劑，加用西那卡塞可更有效降低SHPT透析患者血清PTH、血鈣、血磷以及鈣磷乘積的水平。此外，6項試驗[7,13-15,18,22]記錄了西那卡塞治療組和對照組接受甲狀旁腺切除術(shù)的患者例數(shù)，分析結(jié)果顯示，西那卡塞組甲狀旁腺切除率明顯低于對照組。即西那卡塞降低血清PTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積以及減少甲狀旁腺切除術(shù)的作用是陽性且肯定的。

然而，西那卡塞對骨組織的影響卻不盡相同。有兩項研究[10,11]觀察了西那卡塞組和對照組治療后患者骨特異性堿性磷酸酶的變化。其中一項研究[11]結(jié)果顯示，西那卡塞組BSAP水平較對照組明顯降低，而另一項研究[10]結(jié)果顯示，西那卡塞組BSAP水平較治療前略有升高。這兩項研究雖均為隨機對照試驗，但樣本量較少，僅納入了175例患者，且第二項研究僅用西那卡塞治療了14周。因此，還需要開展更多大樣本、長療程的試驗來佐證西那卡塞對BSAP的作用。盡管西那卡塞對BSAP水平的影響存在分歧，但其降低FGF23水平和骨折發(fā)生率的研究結(jié)果是一致的。兩項隨機對照試驗[17,19]結(jié)果均顯示，西那卡塞可顯著降低FGF23水平。另三項共計納入5149例患者的隨機對照試驗[13,15,23]均記錄了治療過程中發(fā)生骨折的數(shù)據(jù)，分析結(jié)果顯示西那卡塞治療組的骨折發(fā)生率低于對照組。

除此之外，西那卡塞究竟能否降低全因死亡率和心血管事件風(fēng)險也一直備受關(guān)注。2011年，第一項評估西那卡塞對血管鈣化影響的研究，即ADVANCE試驗[14]，納入了360例透析患者，以治療52周后患者冠狀動脈鈣化 (Coronary artery calcification, CAC) 評分?jǐn)?shù)值變化的百分比為主要目的，結(jié)果顯示西那卡塞可延緩心血管鈣化的進展。而后，2012年的EVOLVE試驗[15]也得出了相同的結(jié)論。該研究將3883例中重度SHPT血液透析患者隨機分配到西那卡塞組和安慰劑組，所有患者均接受傳統(tǒng)治療（包括磷結(jié)合劑和/或維生素D及其類似物），隨訪64個月，主要復(fù)合終點是死亡、心肌梗死、以及由于不穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭或外周血管事件而導(dǎo)致的住院。結(jié)果顯示，西那卡塞可顯著降低中重度SHPT血液透析患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。盡管兩項隨機對照試驗均顯示西那卡塞在延緩心血管鈣化進展、降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險等方面具有潛在作用，但對全因死亡的影響卻不甚理想。有10項研究[6,7,10-15,17,22]列出了共6443例患者全因死亡的數(shù)據(jù)，對上述數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示西那卡塞治療組不能顯著降低患者的全因死亡率。

值得注意的是，第二代擬鈣劑伊特卡塞肽先后于2016、2017年獲EMA和FDA批準(zhǔn)上市，它給繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進的慢性腎臟病患者帶來了新的希望。

截至2018年9月，共檢索到4項伊特卡塞肽用于治療SHPT的隨機對照試驗。其中，三項研究[24-26]結(jié)果均顯示伊特卡塞肽可顯著降低PTH水平，而另一項研究[27]結(jié)果顯示其雖可降低FGF23水平，但對PTH無影響。Block G.A等人[28]還比較了伊特卡塞肽和西那卡塞的作用效果。該項研究共納入了683名中重度甲狀旁腺功能亢進的血液透析患者，受試者平均年齡為54.7歲，隨機給予伊特卡塞肽＋安慰劑（n=340）和西那卡塞＋安慰劑（n=343），主要結(jié)局指標(biāo)為治療20～27周PTH均值較基線下降＞30%的患者比例，次要結(jié)局指標(biāo)包括PTH均值較基線下降30%～50%甚至更多的患者比例、出現(xiàn)惡心或嘔吐不良反應(yīng)的患者數(shù)量，結(jié)果顯示伊特卡塞肽降PTH的作用不亞于西那卡塞。

3 總結(jié)

對于繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進的透析患者，在傳統(tǒng)治療方案的基礎(chǔ)上加用擬鈣劑可有效降低血清PTH、血鈣、血磷和FGF23等實驗室指標(biāo)，并可降低甲狀旁腺切除術(shù)、骨折和心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。而伊特卡塞肽上市時間不久，有關(guān)其臨床療效和安全性的研究較少，需后續(xù)開展更多、更深入地研究。