術(shù)后惡心嘔吐管理的研究進(jìn)展

陳麗晶綜述 錢(qián)金橋?qū)徯?/p>

（1.昆明市官渡區(qū)人民醫(yī)院 麻醉科，云南 昆明 650200；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科，云南 昆明 650032）

術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting,PONV）是手術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，在手術(shù)后24h內(nèi)，在非選擇的手術(shù)病人中的發(fā)病率為30%，在高風(fēng)險(xiǎn)病人中的發(fā)病率高達(dá)70%。PONV能導(dǎo)致傷口縫合張力增加，傷口裂開(kāi)不愈合，食管破裂，脫水，電解質(zhì)失衡，眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓增高，潛在再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，心肌缺血，極少數(shù)病人可能發(fā)生吸入性肺炎，甚至因此而死亡[1-4]。由于PONV增加了病人的不適，延長(zhǎng)了住院時(shí)間，增加了病人的醫(yī)療費(fèi)用，因此，為了有效預(yù)防PONV，臨床醫(yī)師對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的病人，采用以5-羥色胺受體拮抗劑（5-HT3） 為主的多種藥物聯(lián)合治療PONV。近年來(lái)，國(guó)外研究已經(jīng)提供了許多關(guān)于止吐藥的新的研究報(bào)道，本文對(duì)止吐藥的療效及安全性的最新研究進(jìn)行綜述。

一、PONV的危險(xiǎn)因素、病理生理學(xué)及引起嘔吐的受體的相關(guān)藥理學(xué)

在1999年，Apfel等人開(kāi)發(fā)了PONV簡(jiǎn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，在病人因素方面，沒(méi)有PONV病史；女性病人，＜50歲；有運(yùn)動(dòng)病史或者PONV病史；不吸煙，這些因素對(duì)應(yīng)的PONV發(fā)生率分別為10%，21%，39%，61%。與麻醉和手術(shù)相關(guān)的因素:術(shù)后使用阿片類(lèi)藥物使PONV的發(fā)生率高達(dá)79%，使用了揮發(fā)性麻醉藥或N2O，長(zhǎng)時(shí)間麻醉，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，手術(shù)操作，某些外科手術(shù)（腹腔鏡手術(shù)，婦產(chǎn)科手術(shù)和斜視手術(shù)）也是重要影響因素[5]。引起胃排空延遲的因素主要是存在腹部病理情況、糖尿病、甲狀腺功能減退、妊娠、顱內(nèi)壓增高、吞咽史和胃飽滿的患者，致使發(fā)生PONV的風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。目前，惡心和嘔吐是一種復(fù)雜的反射，通過(guò)不同的感受器通路：化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ），胃腸道系統(tǒng)中的迷走神經(jīng)通路、前庭系統(tǒng)神經(jīng)元、大腦皮質(zhì)反射性傳入通路和中腦，傳入到腦干嘔吐中心激活嘔吐反射，通過(guò)多巴胺受體、5-HT3受體、組胺受體、膽堿能受體和NK-1（神經(jīng)激肽-1）受體被神經(jīng)遞質(zhì)的激活從而引發(fā)嘔吐。嘔吐中心也可因?yàn)槭艿侥c道或口咽的干擾、運(yùn)動(dòng)、疼痛、低氧血癥和低血壓的刺激而引發(fā)嘔吐。其中多巴胺D2受體，5-HT3受體與惡心嘔吐有關(guān)，NK-1受體位于后應(yīng)變區(qū)，被認(rèn)為在嘔吐中也起著重要作用[6]。臨床醫(yī)生了解高危因素，可以對(duì)患者進(jìn)行識(shí)別和預(yù)先判斷，采取預(yù)防用藥干預(yù)，從而降低PONV的發(fā)生率。

二、止吐藥的療效及安全性的最新研究進(jìn)展

1.多巴胺拮抗藥

甲氧氯普胺是一種目前臨床上常用的止吐劑，屬于苯甲酰胺類(lèi)，是普魯卡因酰胺的衍生物。主要作用在CTZ觸發(fā)區(qū)和后斑，以及在胃腸道周?chē)种艱2受體。Wallenborn等人進(jìn)行一個(gè)大型的多中心的研究，比較不同劑量的甲氧氯普胺（10mg、25mg和50mg）和術(shù)中靜脈注射地塞米松8mg聯(lián)合應(yīng)用以預(yù)防PONV，通過(guò)研究評(píng)估副作用最小而預(yù)防PONV最有效的甲氧氯普胺的劑量。25mg和50mg劑量甲氧氯普胺均有效預(yù)防早期PONV（0～12h），但只有50mg劑量減少PONV（12～24h），10mg劑量的甲氧氯普胺是沒(méi)有止吐效果的[7]。

氟哌利多是一種抗精神病藥，在英國(guó)，氟哌利多用于預(yù)防和治療PONV或預(yù)防術(shù)后病人自控鎮(zhèn)痛(PCA)中嗎啡衍生物引起的惡心和嘔吐。對(duì)于PONV，成人的劑量為0.625～1.25mg(老年人或有腎或肝損害的人為0.625mg)。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)在2001發(fā)布了一個(gè)黑匣子警告，擔(dān)心使用氟哌利多會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和惡性心律失常而發(fā)生死亡。這一決定一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)[8]。最近的研究表明，低劑量使用氟哌利多（0.625～1.25mg）預(yù)防PONV并不增加心律失?；蛐呐K死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并且低劑量氟哌啶醇(靜脈注射1～2mg)在對(duì)抗PONV方面也是有效的[9]。

氨磺必利（APD 421） 是一種拮抗D2和D3受體的藥物，也是一種非典型的抗精神病藥物，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)低劑量的APD 421在預(yù)防術(shù)后嘔吐方面是有效的。Kranke等人進(jìn)行了多中心、雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)，在中度-重度風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)病人中，在麻醉誘導(dǎo)時(shí)，隨機(jī)靜脈注射APD 421（1mg、5mg和20mg），5mg的APD 421可明顯減少惡心嘔吐的不適感和PONV以及降低病人對(duì)止吐藥物的需求[10]。

2.5-HT3受體拮抗藥

5-HT3受體拮抗藥是目前臨床上最常用于阻止PONV的藥物，安全性高，副作用小，沒(méi)有其他常用的抗嘔吐藥的鎮(zhèn)靜、煩躁和錐體外系副作用，唯一缺點(diǎn)是價(jià)格高。在西方國(guó)家，昂丹司瓊作為第一代最經(jīng)典的5-HT3受體拮抗藥被廣泛地使用，很多研究表明通過(guò)使用昂丹司瓊，使PONV的發(fā)生率下降了25%[11]。但是，最新的研究顯示FDA警告：昂丹司瓊禁用于QT間期延長(zhǎng)的病人[12]。帕洛諾司瓊是最近FDA批準(zhǔn)的第二代5-HT3受體拮抗劑，用于管理PONV。與第一代5-HT3受體拮抗劑相比，帕洛諾司瓊具有正的協(xié)同作用并能與受體的變構(gòu)結(jié)合，因此，帕洛諾司瓊具有更高的效能，帕洛諾司瓊的5-HT3受體結(jié)合親和力至少比其他5-HT3受體拮抗劑高出30倍。帕洛諾司瓊的安全性和耐受性已在多次大的III期試驗(yàn)中得到了很好的證實(shí)[13]。Chun等人的研究證實(shí)，帕羅諾司瓊0.075mg靜脈注射，可顯著降低術(shù)后24h內(nèi)PONV的發(fā)生率[14]。

3.NK-1受體拮抗藥

NK-1受體是P物質(zhì)受體之一，也是遲發(fā)性惡心嘔吐的主要介質(zhì)之一，自20世紀(jì)70年代以來(lái)，神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的速激肽家族已被人們所認(rèn)識(shí)，在確定NK-1受體在遲發(fā)性嘔吐中的作用之后，開(kāi)發(fā)了NK-1受體拮抗劑(NK-1ra)，可以改善嘔吐的發(fā)生率和控制延遲反應(yīng)[15]。NK-1受體拮抗藥是一種新型的止吐藥，對(duì)化療引起的惡心和嘔吐有潛在的治療作用。NK-1受體拮抗劑在臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的副作用包括頭痛、便秘、疲勞和打嗝[16]。阿瑞匹坦是目前用于化療后止吐的藥物，但有數(shù)據(jù)顯示該藥可能對(duì)PONV也有效，在最新的對(duì)比性研究中，在第1個(gè)24h內(nèi)靜脈注射昂丹司瓊4mg與口服40mg的阿瑞匹坦藥效相似，而阿瑞匹坦在24～48h的止吐效果更好。其他新的藥物，例如羅拉匹坦和卡索匹坦均用于化療后止吐，羅拉匹坦是一種半衰期長(zhǎng)(180h左右)的選擇性NK-1受體拮抗藥，而卡索匹坦尚在開(kāi)發(fā)研究中[17]。

4.皮質(zhì)激素類(lèi)

地塞米松是一種抗炎藥物，屬腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥。主要適用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病。地塞米松的抗嘔吐機(jī)制不完全清楚，對(duì)需要麻醉的病人預(yù)防性的靜脈注射4～5mg的地塞米松，其效果等同于預(yù)防性的靜脈注射4mg的昂丹司瓊。在Benevides等人的一項(xiàng)研究中，地塞米松、氟哌啶醇和昂丹司瓊聯(lián)合應(yīng)用降低了PONV，并說(shuō)明了止吐和消耗阿片類(lèi)藥的必要性[18]。這三種藥物聯(lián)合應(yīng)用也是目前各指南用于PONV治療的聯(lián)合用藥，地塞米松聯(lián)合其他止吐劑對(duì)術(shù)后惡心、嘔吐的預(yù)防效果優(yōu)于單次止吐，缺點(diǎn)是用藥復(fù)雜，可能與其他藥物發(fā)生反應(yīng)。

5.加巴噴丁

加巴噴丁是一種γ-氨基丁酸類(lèi)似物，1994年FDA批準(zhǔn)用于治療癲癇，并隨后批準(zhǔn)用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛和不寧腿綜合征。在2003年Guttuso等人首次報(bào)告了加巴噴丁具有抗惡心效應(yīng)，9名乳腺癌術(shù)后化療的患者使用加巴噴丁后減少了惡心嘔吐[19]。目前，對(duì)于加巴噴丁的研究?jī)A向于化療后的抗惡心嘔吐，需要更多地研究加巴噴丁對(duì)PONV的治療效果來(lái)提供臨床上的使用證據(jù)。

6.咪達(dá)唑侖

咪達(dá)唑侖是一種短效苯二氮卓類(lèi)藥物，含有γ-氨基丁酸受體位點(diǎn)和氯離子通道，主要影響中樞苯二氮卓受體?？僧a(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及肌肉松弛作用。肌肉注射或靜脈注射后，可產(chǎn)生短暫的順行性記憶缺失，使患者不能回憶起在藥物高峰期間所發(fā)生的事情。作用特點(diǎn)為起效快而持續(xù)時(shí)間短。無(wú)耐藥性和戒斷癥狀或反跳。毒性小，安全范圍大，對(duì)正常人的心血管影響輕微，對(duì)心肌收縮力無(wú)影響，無(wú)組胺釋放作用，不抑制腎上腺皮質(zhì)功能。因其鎮(zhèn)靜作用，常用于麻醉誘導(dǎo)。國(guó)外許多研究報(bào)告指出，咪達(dá)唑侖拮抗PONV的機(jī)制是減少CTZ的多巴胺輸出，并且由于咪達(dá)唑侖形成GABA苯二氮卓類(lèi)復(fù)合物，減少了5-HT的釋放。咪達(dá)唑侖預(yù)防性給藥降低了圍手術(shù)期的PONV的發(fā)生率，術(shù)后早期的療效明顯優(yōu)于晚期，而在麻醉誘導(dǎo)時(shí)使用咪達(dá)唑侖則降低了術(shù)后惡心（PON）、術(shù)后嘔吐（POV） 和PONV的發(fā)生率。此外，咪達(dá)唑侖還可以降低醫(yī)療成本，減少副作用的發(fā)生[20]。新的研究數(shù)據(jù)表明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)小劑量（2mg） 的咪達(dá)唑侖比10mg的甲氧氯普胺更為有效。在手術(shù)結(jié)束前靜脈注射2mg的咪達(dá)唑侖等效于靜脈注射4mg的昂丹司瓊[21]。

三、展望

在過(guò)去的幾年中，國(guó)內(nèi)外的許多研究者對(duì)PONV的防治和管理有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，對(duì)新型的止吐藥也展開(kāi)了更多地臨床研究，盡管?chē)?guó)外有最新的研究報(bào)道咪達(dá)唑侖作為止吐藥的安全性和有效性，但是，在國(guó)內(nèi)，咪達(dá)唑侖仍然沒(méi)有作為止吐藥被廣泛應(yīng)用，相關(guān)的研究報(bào)道也較少，并且咪達(dá)唑侖的說(shuō)明書(shū)中也沒(méi)有標(biāo)明其止吐作用。希望以后，有更多地研究證實(shí)咪達(dá)唑侖預(yù)防PONV的作用，并將小劑量的咪達(dá)唑侖作為止吐藥應(yīng)用于臨床。