CINV的中西醫(yī)臨床防治研究

陳成 徐成 姚衡

摘要：化療相關(guān)性惡心嘔吐（CINV）的防治是腫瘤疾病治療過程中亟待解決的重點難題，其嚴重影響患者的生活質(zhì)量及化療進程，進而影響治療效果。近年來，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對該病的研究取得巨大進展，但仍存在一定的不足，而中醫(yī)聯(lián)合干預(yù)在該病治療中具有顯著優(yōu)勢。本文結(jié)合近年來相關(guān)文獻，分別從CINV的病理機制、中醫(yī)及西醫(yī)防治方法進行綜述，以期為臨床防治CINV提供參考。

關(guān)鍵詞：化療;惡心;嘔吐;中醫(yī)

中圖分類號：R273 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.017

文章編號：1006-1959（2019）21-0049-03

Abstract：The prevention and treatment of chemotherapy-related nausea and vomiting （CINV） is a key problem to be solved in the treatment of tumor diseases， which seriously affects the quality of life of patients and the progress of chemotherapy， and ultimately affects the therapeutic effect. In recent years， although modern medicine has made great progress in the research of this disease， there are still some shortcomings， and the joint intervention of Chinese medicine has a significant advantage in the treatment of this disease. Based on the related literatures in recent years， this paper reviews the pathological mechanism of CINV， TCM and Western medicine prevention methods， in order to provide reference for clinical prevention and treatment of CINV.

Key words：Chemotherapy;Nausea;Vomiting;Chinese medicine

化療是治療惡性腫瘤的重要手段，在延長腫瘤患者生存期的同時，也帶來一系列不良反應(yīng)。其中化療相關(guān)性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是最常見的不良反應(yīng)之一，其總體發(fā)生率約70%～80%[1]，極大影響患者的耐受程度，常導(dǎo)致化療中斷、減少劑量或早期停用，進而影響療效，對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響[2]。研究表明，在無有效預(yù)防和治療措施的情況下，約90%的患者將經(jīng)歷嚴重的惡心嘔吐反應(yīng)，常導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂以及營養(yǎng)不良，甚至死亡。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CINV的發(fā)病機制尚未完全闡明，藥物治療主要作用于5-HT3、NK-1、多巴胺等受體，盡管取得了一定的療效，但仍不理想。中醫(yī)在改善患者臨床癥狀和提升生活質(zhì)量方面具有獨特優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)CINV可提高止吐效果。故本文對CINV近期的中西醫(yī)防治研究進行綜述，旨在為臨床防治CINV提供參考。

1 CINV分類及發(fā)病機制

CINV臨床上可分為急性、遲發(fā)性、預(yù)期性、爆發(fā)性和難治性。急性CINV常發(fā)生于化療后24 h內(nèi)，在用藥后1～2 h出現(xiàn)，多于1 d內(nèi)緩解;遲發(fā)性CINV多在用藥24 h后出現(xiàn)，雖癥狀不及急性CINV劇烈，但持續(xù)時間長，治療難度大，嚴重影響患者進食和營養(yǎng);預(yù)期性嘔吐指發(fā)生于化療前，多由以往化療惡心嘔吐經(jīng)歷誘發(fā)，與精神、心理有關(guān);爆發(fā)性CINV指行預(yù)防措施后仍出現(xiàn)的惡心嘔吐;難治性CINV指化療中使用藥物干預(yù)后仍難控制的惡心嘔吐。CINV的可能機制是化療藥物直接或間接刺激大腦化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)，其中離不開多種神經(jīng)遞質(zhì)，如DA、5-HT和P物質(zhì)等重要介質(zhì)參與。藥物刺激消化道黏膜誘導(dǎo)腸上皮嗜鉻細胞釋放5-HT產(chǎn)生神經(jīng)沖動，刺激嘔吐中樞引起惡心嘔吐是目前普遍認可的機制[3]。同時，化療藥物及其代謝物直接刺激感受觸發(fā)區(qū)和感覺、精神因素也是CINV發(fā)生的重要原因之一[4]，其中急性CINV主要由5-HT3受體介導(dǎo)，而P物質(zhì)、NK-1受體對遲發(fā)性CINV的發(fā)生起主導(dǎo)作用[5]。

2西醫(yī)防治CINV

2.1 5-HT3受體拮抗劑 ?本類藥物通過競爭性拮抗5-HT3受體產(chǎn)生止吐效果。第1代5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、托烷司瓊等比傳統(tǒng)藥物（胃復(fù)安等）更高效、安全，用于預(yù)防高度或中度致吐化療引起的50%～80%的急性CINV，但對遲發(fā)性CINV療效并不理想。2代5-HT3RA如帕洛諾司瓊較前代具有更長的半衰期及更高的親和力，還能防止與NK-1受體信號傳導(dǎo)串?dāng)_[6]。研究表明[7]，帕洛諾司瓊較前代產(chǎn)生副作用如便秘（15.6% vs 17.4%）、頭痛（3.2% vs 3.8%）、延長QT間期（2.7% vs 3.2%）等的幾率更?。≒<0.01）。

2.2 NK-1受體拮抗劑 ?NK-1受體拮抗劑通過抑制腦中P物質(zhì)和NK-1受體的結(jié)合治療CINV，代表藥物有阿瑞匹坦、福沙匹坦、羅拉匹坦等，可有效預(yù)防高度或中度致吐化療引起的急性、遲發(fā)性CINV。阿瑞匹坦4 h達血藥峰濃度，半衰期約9～13 h，主要在肝內(nèi)代謝，會干擾地塞米松等經(jīng)CYP3A4代謝的藥物及其他化療藥的代謝，使用時需謹慎并適當(dāng)減量[8]。福沙匹坦為阿瑞匹坦前體，可長時停留于體內(nèi)，故對遲發(fā)性CINV有良好的療效。研究表明，格拉司瓊、地塞米松聯(lián)合福沙匹坦預(yù)防急性、遲發(fā)性CINV比對照組有效率高約17%[9]。羅拉匹坦作為長效NK-1 受體拮抗劑近3年才被批準上市，半衰期更長（180 h），可單獨使用。

2.3多巴胺受體阻滯劑 ?多巴胺受體阻滯劑主要通過抑制中樞化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)多巴胺受體起效，代表藥如胃復(fù)安，具有中樞及外周止吐機制。中樞機制作用于催吐中樞區(qū)域的D2受體，如中樞后部和背部迷走神經(jīng)復(fù)合體。外周機制為促進腸動力，調(diào)節(jié)與惡心和嘔吐相關(guān)的胃節(jié)律障礙。目前多巴胺受體阻滯劑多用于CINV解救性治療，很少用于預(yù)防性治療，使用需注意嗜睡、腹瀉及可逆性椎體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)。

2.4其他藥物 ?①奧氮平是非典型抗精神病藥物，可拮抗多巴胺受體、5-HT受體、α-1腎上腺素能受體、組胺及毒蕈堿等受體。某薈萃分析評估了奧氮平在預(yù)防CINV方面的效果，該研究指出奧氮平組和常規(guī)組急性、遲發(fā)性CINV和總體無嘔吐發(fā)生率分別為（87.5% vs 76.2%）、（73.6% vs 61.8%）和（73.6% vs 56.4%）[10]，可見奧氮平對CINV具有協(xié)同治療作用。②地西泮聯(lián)合1代5-HT3RA治療順鉑方案引起CINV比單純運用止吐劑控制率提高8%，其不僅有效預(yù)防預(yù)期性CINV，還能較好的預(yù)防遲發(fā)性CINV，可作為常規(guī)方案[11]。③吩噻嗪類如氯丙嗪、苯海拉明等在預(yù)防輕度制吐性化療（LEC）引起的惡心嘔吐及解救性治療中可考慮作為輔助藥物。④糖皮質(zhì)激素防治CINV的機制尚不清楚，可能與減少細胞黏膜損傷、降低5-HT3釋放或改變血腦屏障的通透性降低5-HT3濃度有關(guān)。如地塞米松常作為輔助劑，用于治療急性CINV和延遲性CINV。

3中醫(yī)干預(yù)CINV

中醫(yī)無關(guān)于CINV的論述，但可歸為“嘔吐”“反胃”等病。嘔吐最早詳載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，提出陽明氣逆為主要病機?！吨T病源候論》提出“嘔吐者，皆由脾胃虛弱”。古代醫(yī)家多從健脾、和胃、疏肝方面考慮。當(dāng)代學(xué)者亦有新體會，如肖沖等[12]以為“腎為生痰之本”，腎虛生痰、痰隨氣逆升于腦致腎之關(guān)門不利是嘔吐發(fā)生關(guān)鍵病機;王海威[13]指出，化療藥易傷脾胃，清陽不升，濁陰不降，寒熱錯雜結(jié)發(fā)為嘔吐等。目前中醫(yī)論治本病主要從臟腑方面著手，多涉及肝脾腎等臟腑，此外還包括針灸及其他輔助治療，以下從臟腑角度、針灸及其他治法進行論述。

3.1從脾胃論治 ?化療藥物本屬苦寒，患者脾胃本虛，更損脾胃而嘔吐。治療CINV應(yīng)重脾胃、調(diào)氣機[14]，丁明翠等[15]運用旋覆代赭湯益氣健脾、化痰降逆，比單用胃復(fù)安常規(guī)治療有效率增加20%，不良反應(yīng)減少34.28%，還能有效保護消化道粘膜、減少5-HT及P物質(zhì)的釋放、改善小腸蠕動、減輕小腸脂質(zhì)過氧化。周潔教授以小半夏湯合四君子湯溫胃化飲、益氣扶正，囑患者食熱粥養(yǎng)胃氣，取得了滿意的臨床療效[16]。小半夏湯可抑制5-HT、P物質(zhì)合成、促進代謝及下調(diào)受體mRNA和蛋白表達，另外對DA及D2受體也有相似作用，四君子湯亦有促進胃腸粘膜修復(fù)的作用[17]。故中醫(yī)論治CINV從脾胃著手，固護脾胃的同時兼顧降氣化痰除濕之法，從西藥藥理學(xué)角度分析也具有科學(xué)性和實用性。

3.2從腎論治 ?腎為“先天之本”，陳士鐸謂治吐不治腎，未窺見病之根也。古今醫(yī)家重視腎在嘔吐發(fā)病中的地位，張景岳治吐投以姜附，并用參地，顧護脾腎之氣。肖沖等[12]指出，CINV病機為腎虛生痰、痰隨氣逆升于腦，治宜溫腎化痰，健脾和胃。姚德蛟等[18]指出藥毒損傷脾胃，脾運異常，胃氣上逆而嘔，“腎為胃之關(guān)”，水液內(nèi)聚，加之毒物入臟腑，久必及腎，故予脾腎合劑，不僅減輕惡心嘔吐反應(yīng)，還以實驗證明脾腎合劑能顯著降低腦干中5-HT及DA水平。陳株生等[19]提出腎、腦、胃通過經(jīng)脈相連，化療傷及脾胃，后天不足，髓腦不充，腦不下充于腎，腎陽不足，治療上予健脾和胃、益腎通腦取得佳效。目前中醫(yī)治吐多獨治脾胃，忽略護腎的重要性，脾腎同治則能達到更好效果。

3.3從肝論治 ?《嚴氏濟生方》中強調(diào)患者氣郁于中，則生嘔吐之病，可見情緒是CINV的重要影響因素。劉建軍等[20]以半夏厚樸湯治療肝氣犯胃型CINV，結(jié)果顯示可有效提高消化道癥狀的改善效率，改善患者食欲。半夏厚樸湯對消化道黏膜具有保護作用，可能與加快胃腸黏膜排空及抑制胃泌素分泌和促進表皮生長因子表達有關(guān)。張紹文等[21]運用舒肝理氣藥物聯(lián)合昂丹司瓊治療80例肺癌CINV的有效率達92.5%，顯示可有效控制患者臨床癥狀，并通過現(xiàn)代藥理學(xué)研究得出其有效且更安全?？梢娬{(diào)達肝氣應(yīng)貫穿于整個化療后惡心嘔吐治療中，特別是預(yù)期性嘔吐更需注意。

3.4針刺 ?針刺是通過對穴位的刺激，調(diào)控中樞系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)、胃腸功能及內(nèi)臟神經(jīng)，使臟腑功能趨于平衡，配合電針刺激可顯著改善患者惡心癥狀，降低血清5-HT、多巴胺、P物質(zhì)含量。徐偉堅等[22]運用針刺電針耳迷走神經(jīng)聯(lián)合帕洛諾司瓊治療惡心比單用西藥的有效率高出約40%，治療嘔吐有效率高出約45%，此外還具有不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。Rithirangsriroj K等[23]臨床研究表明，患者化療前以藥物配合針刺內(nèi)關(guān)穴可顯著降低CINV的發(fā)生率，同時減少了常規(guī)止吐藥的使用量。

3.5其他治法 ?灸法既可抑制身體部分功能亢進，又能調(diào)節(jié)機體的生理功能。謝燕達[24]以昂丹司瓊聯(lián)合隔藥灸治療含鉑化療方案引起的CINV脾虛濕困證，減少患者惡心嘔吐平均持續(xù)天數(shù)達1.26 d，證實隔藥灸能有效縮短CINV持續(xù)天數(shù)，此外還能降低相關(guān)中醫(yī)癥狀積分，具有較好的療效和安全性。張燕等[25]運用半夏瀉心湯聯(lián)合胃復(fù)安足三里穴位注射，發(fā)現(xiàn)其能夠有效控制CINV的發(fā)生頻率，且能顯著改善患者生活質(zhì)量。王芳[26]將CINV與中醫(yī)辨證論治相結(jié)合，根據(jù)辨證結(jié)果選用穴位注射藥物，發(fā)現(xiàn)辨證選穴防治CINV時隨著化療時間的推移，作用效果越來越明顯，體現(xiàn)出個體化治療的優(yōu)勢。

4總結(jié)

目前，西藥在防治CINV方面具有效果穩(wěn)定，起效迅速的特點，但對于延遲性CINV治療還需要進一步探索。中醫(yī)治療CINV具有獨特優(yōu)勢，往往與西藥聯(lián)合能達到增效減毒的作用，對許多西藥治療的“盲區(qū)”有較好的彌補效應(yīng)，大大緩解了化療患者臨床癥狀。鑒于中西醫(yī)治療CINV有各自的優(yōu)勢和不足，越來越多的臨床工作者重視中西醫(yī)聯(lián)合防治CINV，這也是今后的發(fā)展趨勢。當(dāng)前西醫(yī)對CINV的機制研究不甚明確，揭示更多機制有助于找到更多治療靶點，提高臨床療效。中醫(yī)對CINV的防治更多的是在西藥基礎(chǔ)上輔助用藥，且受諸多客觀因素影響，目前其現(xiàn)代藥理實驗機制研究較少，也可成為今后研究的方向。

參考文獻：

[1]湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M].上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2011：706-707.

[2]Aapro M.Searching for perfection：further progress in management of chemotherapy-induced nausea and vomiting-introduction[J].Support Care Cancer，2018，26（1）：35-37.

[3]Rapoport BL.Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting：Pathogenesis，Incidence，and Current Management[J].Front Pharmacol，2017，8（5）：19.

[4]Darmani NA，Ray AP.Evidence for a re-evaluation of the neurochemical and anatomical bases of chemotherapy-induced vomiting[J].Chemical Reviews，2009，109（7）：3158-3199.

[5]Affronti ML，Bubalo J.Palonosetron in the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day chemotherapy[J].Cancer Manag Res，2014（6）：329-337.

[6]Rojas C，Raje M，Tsukamoto T，et al.Molecular mechanisms of 5-HT3 and NK1 receptor antagonists in prevention of emesis[J].European Journal of Pharmacology，2014，722（1）：26-37.

[7]Doggrell SA.Granisetron in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV）-is there still a role after comparison with palonosetron[J].Expert Opin Pharmacother，2017，18（10）：1-8.

[8]于世英，印季良，秦叔逵，等.腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，19（3）：263-273.

[9]Saito H，YoshizawaH，Yoshimori K，et al.Efficacy and safety of single-dose fosaprepitant in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving high-dose cisplatin：a multicenter，randomised，double-blind，placebo-controlled phase 3 trial[J].Ann Oncol，2013，24（4）：1067-63.

[10]Chelkeba L，Gidey K，Mamo A，et al.Olanzapine for chemotherapy-induced nausea and vomiting：systematic review and meta-analysis[J].Pharmacy Practice，2017，15（1）：877.

[11]李永亮，鄭紅梅，劉伯軒，等.昂丹司瓊聯(lián)合地西泮防治順鉑化療所致惡心嘔吐的臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（8）：38-40.

[12]肖沖，由鳳鳴，陳株生，等.以腎為生痰之本論治化療后嘔吐[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2015，36（6）：18-20.

[13]王海威.加味半夏瀉心湯治療遲發(fā)性化療相關(guān)性嘔吐的臨床研究[D].北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[14]寇永鋒，門九章.從脾胃論治肺癌化療性嘔吐[J].中國臨床研究，2017，30（2）：262-264.

[15]丁明翠，張可，牟玲.惡性腫瘤化療后嘔吐的中醫(yī)藥治療臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究，2017，9（12）：127-128.

[16]蔚振宇，周潔.周潔教授治療惡性腫瘤化療后嘔吐的經(jīng)驗特色[J].黑龍江中醫(yī)藥，2016，45（1）：50.

[17]涂小華.四君子湯多糖對IEC-6細胞遷移多胺信號通路鈣離子調(diào)控影響的研究[D].廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[18]姚德蛟，蔡懿，陳玉.脾腎合劑聯(lián)合格拉司瓊對化療嘔吐神經(jīng)遞質(zhì)影響實驗研究[J].中藥與臨床，2013，4（1）：29-30，36.

[19]陳株生，由鳳鳴，肖沖，等.化療后嘔吐的腎腦胃論治探討[J].世界中醫(yī)藥，2015，10（4）：507-510.

[20]劉建軍，吳淑霞，馮海英，等.中醫(yī)辨證干預(yù)對化療所致嘔吐的臨床效果觀察[J].四川中醫(yī)，2015，33（12）：134-136.

[21]張紹文，葉佐榮.小柴胡湯合蒿芩清膽湯治療肺癌化療所致惡心嘔吐臨床觀察[J].新中醫(yī)，2016，48（5）：214-216.

[22]朱偉堅，徐妍，周靜珠，等.電針耳迷走神經(jīng)防治化療后惡心嘔吐的療效觀察[J].山東中醫(yī)雜志，2016，35（5）：415-419.

[23]Rithirangsriroj K，Manchana T，Akkayagorn L.Efficacy of a cupuncture in prevention of delayed chemotherapy induced nausea and vomiting in gynecologic cancer patients[J].Gynecologic Oncology，2015，136（1）：82-86.

[24]謝燕達.隔藥灸聯(lián)合昂丹司瓊治療含鉑方案CINV脾虛濕困證的臨床觀察[D].北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[25]張燕，林世東，王彬彬.半夏瀉心湯聯(lián)合胃復(fù)安足三里穴位注射防治化療后嘔吐的臨床研究[J].陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，39（6）：92-93.

[26]王芳.辨證穴位注射對腫瘤化療所致惡心嘔吐及免疫功能影響的臨床研究[D].安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

收稿日期：2019-9-18;修回日期：2019-9-25

編輯/成森