克唑替尼治療非小細(xì)胞肺癌的研究

牙韓達(dá) 韋亞娜 吳燕

摘要：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌常見(jiàn)類型，早期診斷難度較大，5年生存率低。克唑替尼作為抑制Met/ALK/ROS的ATP競(jìng)爭(zhēng)性的多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，是治療NSCLC的分子靶向藥物，在控制變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性NSCLC患者疾病發(fā)展中具有重要意義，可有效延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，且較化療毒副反應(yīng)更小，患者耐受性高，但克唑替尼的耐藥性也是臨床關(guān)注重點(diǎn)。本文主要對(duì)克唑替尼治療NSCLC、克唑替尼藥理作用及其臨床效果、耐藥后治療等進(jìn)行綜述，旨在為更好的發(fā)揮該藥治療效果，為臨床治療NSCLC提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌;克唑替尼;作用機(jī)制;藥代動(dòng)力學(xué);藥理毒理

中圖分類號(hào)：R734.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.015

文章編號(hào)：1006-1959（2019）21-0043-03

Abstract：Non-small cell lung cancer （NSCLC） is a common type of lung cancer. It is difficult to diagnose early and has a 5-year survival rate. Crizotinib， a multi-target protein kinase inhibitor that inhibits ATP competition in Met/ALK/ROS， is a molecularly targeted drug for the treatment of NSCLC and is important in controlling disease progression in patients with degenerative lymphoma kinase （ALK）-positive NSCLC. Significance can effectively prolong the progression-free survival of patients， and is less toxic than chemotherapy， and patients are highly tolerant， but the resistance of crizotinib is also the focus of clinical attention. This article is mainly to review the pharmacological effects of crizotinib in the treatment of NSCLC， crizotinib and its clinical effects， treatment after drug resistance， etc.， in order to better play the therapeutic effect of this drug， and provide a reference for clinical treatment of NSCLC.

Key words：Non-small cell lung cancer;Crizotinib;Mechanism of action;Pharmacokinetics; Pharmacology and toxicology

肺癌（lung cancer）是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根據(jù)GLOBOCAN 2018數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示[1]，在世界范圍內(nèi)，肺癌是癌癥發(fā)病率（占癌癥總病例的11.6%）和死亡率（占總癌癥死亡人數(shù)的18.4%）的常見(jiàn)原因，女性肺癌發(fā)病率及死亡率均所有惡性腫瘤的第二位，男性患者則占所有惡性腫瘤的第一位。非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是肺癌的主要類型，占肺癌總發(fā)病率的85%左右，癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖較慢，轉(zhuǎn)移擴(kuò)散較晚，75%左右NSCLC患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，5年生存率較低[2，3]?；?、放療及外科手術(shù)是治療NSCLC最主要方式，隨著癌癥基因?qū)W研究的深入，分子靶向治療為癌癥治療提供新思路?？诉蛱婺嶙鳛楝F(xiàn)階段應(yīng)用較為廣泛的分子靶向治療藥物，在提高肺癌短期療效中具有重要意義。但克唑替尼的耐藥性也逐漸成為臨床關(guān)注重點(diǎn)，本文針對(duì)克唑替尼的藥理作用、療效，以及耐藥后的治療作一綜述，旨在為克唑替尼治療NSCLC提供參考依據(jù)。

1克唑替尼的藥理作用

迄今為止，臨床發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶絕大部分為致癌RNA癌基因產(chǎn)物，這也為癌癥的靶向治療提供新的方向?？诉蛱婺崾且环N高度選擇性的酪氨酸激酶受體抑制劑，可阻斷酪氨酸激酶的活性，通過(guò)抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗癌的目的[4，5]。ALK融合蛋白形成可引起基因表達(dá)和信號(hào)的激活和失調(diào)，進(jìn)而促使表達(dá)這些蛋白的腫瘤細(xì)胞增殖和存活，該基因在人群中的發(fā)生率約為5%[6，7];而克唑替尼主要作用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-Met）等，對(duì)表達(dá)棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白4（EML4）-ALK或NPM-ALK融合蛋白具有較高的抗腫瘤活性[8]。

2 克唑替尼治療NSCLC的作用機(jī)制

2.1 NSCLC治療現(xiàn)狀 ?化療是治療NSCLC最主要方法，約90%以上患者需接受化療治療，但化療通常不能治愈NSCLC，只能延長(zhǎng)患者生存期和改善生活質(zhì)量，且化療屬于面積性殺傷，不僅會(huì)殺死癌細(xì)胞，也會(huì)損害正常組織細(xì)胞，增加患者痛苦[9]。放療最適用于NSCLC的治療，其療效佳，預(yù)后較好，但NSCLC患者對(duì)放射線敏感性較低，因此臨床多不采用單純放療[10]。外科手術(shù)是肺癌首選和最主要的治療方法，也是唯一能治愈肺癌的治療方法，但主要適用于Ⅰ、Ⅱ期肺癌患者，部分中期及晚期NSCLC僅能接受減瘤手術(shù)，為其他治療創(chuàng)造有利條件[11]。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)癌癥發(fā)病機(jī)制細(xì)胞、分子水平的深入認(rèn)識(shí)，腫瘤分子靶向治療進(jìn)入新階段。分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)，在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性治療的化療替代療法，藥物會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合并發(fā)生作用，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等效果，從而達(dá)到抗治療的目的，且不會(huì)傷及腫瘤周圍正常組織細(xì)胞，毒副作用少，開(kāi)創(chuàng)了腫瘤治療的新領(lǐng)域[12]。

2.2克唑替尼治療NSCLC的療效 ?陳文武等[13]研究結(jié)果顯示，在ALK融合基因陽(yáng)性的晚期NSCLC患者中采用克唑替尼靶向后，85.4%的患者病情得到有效控制，且可降低腫瘤標(biāo)志物水平，但NSCLC患者的TNM臨床分期或外轉(zhuǎn)移部位數(shù)量與疾病治療效果及腫瘤標(biāo)志物水平變化相關(guān)，腫瘤分期高或外轉(zhuǎn)移部位多則疾病控制難度越大。姚舒洋等[14]研究結(jié)果顯示，克唑替尼治療EML4-ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC療效好于含鉑兩藥方案，疾病基本控制率高達(dá)90.9%，且安全性更高，毒副作用更少、更輕，患者耐受好。高峨嵋等[15]研究結(jié)果顯示，晚期NSCLC患者持續(xù)口服克唑替尼治療短期療效顯著，且治療期間多見(jiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)、睡眠差、疲乏等癥狀，但發(fā)生程度較輕，對(duì)患者影響較小。梁紅格等[16]研究結(jié)果顯示，克唑替尼在ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者臨床治療中療效顯著，耐受性高，肝功能異常為主要不良反應(yīng)，而年齡是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，年齡低于40的患者無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)。

2.3克唑替尼耐藥后的治療 ?ALK陽(yáng)性NSCLC患者采用克唑替尼治療后耐藥，會(huì)導(dǎo)致疾病惡化或復(fù)發(fā)，甚至在短期內(nèi)死亡，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，有效解決克唑替尼耐藥問(wèn)題成為臨床關(guān)注重點(diǎn)，也是迫在眉睫的問(wèn)題。

2.3.1持續(xù)使用克唑替尼 ?克唑替尼作為一種分子靶向治療藥物，雖在短期治療后出現(xiàn)耐藥，但肺癌作為一種異質(zhì)性較高的惡性腫瘤，耐藥后疾病進(jìn)展主要因部分癌細(xì)胞對(duì)克唑替尼敏感性降低，仍有一部分癌細(xì)胞可被克唑替尼抑制，屬于不完全耐藥，持續(xù)服藥仍會(huì)具有一定效果[17]。劉瀟衍等[18]研究結(jié)果顯示，在克唑替尼治療NSCLC治療1～2年出現(xiàn)耐藥，之后會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀進(jìn)展、有癥狀的廣泛進(jìn)展、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和寡轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，而在無(wú)指征進(jìn)展患者中持續(xù)采用克唑替尼加局部治療藥物治療后，可在一定程度上延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期。同時(shí)，腫瘤的轉(zhuǎn)移和細(xì)胞的惡變與腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘連、血管的生成有關(guān)，臨床抑制血管生成在控制治療發(fā)展中具有一定效果。劉燕等[19]研究結(jié)果顯示，在NSCLC患者克唑替尼耐藥后持續(xù)使用，并配合沙利度胺聯(lián)合治療，可增強(qiáng)臨床療效，延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生存質(zhì)量。

2.3.2熱休克蛋白 ?熱休克蛋白是從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物中廣泛存在的一類熱應(yīng)激蛋白質(zhì)，可抑制蛋白聚集，對(duì)抗正常的細(xì)胞死亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞生存與死亡間的平衡。熱休克蛋白90作為重要分子伴侶參與維持、調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種腫瘤相關(guān)蛋白的構(gòu)象和功能，在腫瘤疾病聯(lián)合治療及克唑替尼耐藥治療中取得良好效果[20]。研究發(fā)現(xiàn)[21]，熱休克蛋白可下調(diào)ALK融合蛋白表達(dá)水平，對(duì)ALK陽(yáng)性的克唑替尼耐藥或未經(jīng)克唑替尼處理的細(xì)胞均有良好的活性。朱禮陽(yáng)等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者中采用克唑替尼治療初始療效佳，耐藥后聯(lián)合熱休克蛋白等能克服克唑替尼耐藥，達(dá)到良好的治療效果，顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期。

2.3.3二代ALK抑制劑 ?二代ALK抑制劑在結(jié)構(gòu)上與克唑替尼的存在明顯不同，在抑制克唑替尼耐藥突變中具有較高的應(yīng)用價(jià)值[23]。研究發(fā)現(xiàn)[24，25]，二代ALK抑制劑不僅對(duì)存在ALK融合基因陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞具有活性，而且對(duì)已經(jīng)鑒定出來(lái)的多種ALK激酶區(qū)耐藥突變均具有活性。Muller IB等[26]研究結(jié)果顯示，ALK抑制劑克唑替尼治療NSCLC比常規(guī)化療更有效，然而持續(xù)治療8個(gè)月后，會(huì)出現(xiàn)克左替尼耐藥;而二代ALK抑制劑西替尼（ceritinib）可通過(guò)抑制L1196M和G1269A對(duì)克列佐替尼產(chǎn)生抗藥性的ALK突變體，從而延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期。Jassem J等[27]研究發(fā)現(xiàn)，阿來(lái)替尼（Alectinib）效力比克唑替尼強(qiáng)10倍左右，在克唑替尼耐藥后使用可將無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)至9個(gè)月左右，而直接使用Alectinib可將無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)至34.8個(gè)月。吳標(biāo)等[28]研究結(jié)果顯示，ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者克唑替尼耐藥后給予ALK抑制劑療效最好，可將無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)10個(gè)月，而含鉑化療即便控制效果高于不含鉑化療。

在克唑替尼耐藥后替代治療的二代ALK抑制劑中，Brigatinib、pf-06463922等正處于開(kāi)發(fā)當(dāng)中，每一種都會(huì)影響不同的對(duì)克唑替尼耐藥的堿性磷酸酶靶點(diǎn)突變。臨床對(duì)克列佐替尼耐藥突變體的遺傳鑒定，利于NSCLC患者調(diào)整選擇最佳治療策略，可更好的克服耐藥性，提高無(wú)進(jìn)展生存期。

2.3.4聯(lián)合化療 ?部分ALK陽(yáng)性NSCLC患者在發(fā)生克唑替尼耐藥后病情迅速進(jìn)展，甚至可在耐藥后1個(gè)月左右死亡。化療是肺癌最主要治療方法，部分早期肺癌患者甚至經(jīng)化療后能達(dá)到治愈效果。但化療一般不能治愈NSCLC，只能夠延長(zhǎng)NSCLC患者生存期限[29]。臨床建議對(duì)于此類患者及時(shí)聯(lián)合化療進(jìn)行治療，在短時(shí)間內(nèi)殺滅爆發(fā)性增殖的癌細(xì)胞，穩(wěn)定患者病情。高侖等[30]研究結(jié)果顯示，在ALK陽(yáng)性NSCLC患者克唑替尼耐藥后聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療后，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到17個(gè)月，在解決克唑替尼耐藥中應(yīng)用價(jià)值顯著。

3總結(jié)

克唑替尼在ALK陽(yáng)性NSCLC患者中的應(yīng)用價(jià)值已得到臨床證實(shí)，在延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期中應(yīng)用價(jià)值較高。但克唑替尼其耐藥情況也是關(guān)注重點(diǎn)，臨床需嚴(yán)格關(guān)注患者不同耐藥模式，以通過(guò)持續(xù)應(yīng)用克唑替尼、聯(lián)合應(yīng)用熱休克蛋白、二代ALK抑制劑替代治療、聯(lián)合化療等多種方式解決克唑替尼耐藥，更好的控制NSCLC發(fā)展。同時(shí)克唑替尼靶向治療主要適用于有分子靶點(diǎn)患者，即ALK陽(yáng)性NSCLC患者，但ALK陽(yáng)性NSCLC屬于NSCLC中的一個(gè)獨(dú)特、兇險(xiǎn)亞型，發(fā)生率較低，克唑替尼并不完全適用于所有NSCLC患者。因此，臨床還需加強(qiáng)對(duì)分子靶向治療藥物的研究，以盡可能提升NSCLC臨床治療效果。

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收稿日期：2019-6-12;修回日期：2019-7-19

編輯/杜帆