腸道菌群與疾病的研究進(jìn)展

童晶晶 黎軍 周裕文

摘要：腸道菌群被稱為人體的“第二基因庫”，對(duì)人類是把雙刃劍，腸道菌群失調(diào)可引起人類多系統(tǒng)疾病。本文詳細(xì)論述了國內(nèi)外關(guān)于腸道菌群與疾病關(guān)系及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，以期為我國開展腸道菌群的研究及相關(guān)治療提供新思路及新靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：腸道;菌群失調(diào);發(fā)病機(jī)制

中圖分類號(hào)：R54 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.009

文章編號(hào)：1006-1959（2019）21-0022-04

Abstract：The intestinal flora is called the "second gene pool" of the human body. It is a double-edged sword for humans， and the intestinal flora imbalance can cause human multi-system diseases. This paper discusses in detail the research progress on the relationship between intestinal flora and disease and its pathogenesis at home and abroad， in order to provide new ideas and new targets for the research and related treatment of intestinal flora in China.

Key words：Intestinal tract;Flora imbalance;Pathogenesis

人體腸道內(nèi)有1000～1150 種約100萬億細(xì)菌，是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，還含有少量的真菌、病毒，人類的腸道僅僅寄生2～5門細(xì)菌，其中擬桿菌和厚壁菌為主要成分，放線菌、變形菌和疣微菌為次要組分。人體健康與腸道菌群有密不可分的聯(lián)系，宿主與腸道菌群通過相互作用使腸道菌群處于生態(tài)平衡，各種原因?qū)е碌哪c道菌群失調(diào)會(huì)影響人體的健康，導(dǎo)致各種疾病的產(chǎn)生。因此，探究腸道菌群與疾病的關(guān)系有望成為治療疾病的新突破點(diǎn)。本文現(xiàn)就國內(nèi)外關(guān)于腸道菌群與腸易激綜合征、炎癥性腸病、慢性肝臟疾病、肥胖與2型糖尿病等關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1腸道菌群生態(tài)平衡

腸道菌群與宿主經(jīng)過幾十億年的共同進(jìn)化，形成了獨(dú)特的共生及互相依賴的關(guān)系，腸道菌群生態(tài)平衡時(shí)腸道菌群的優(yōu)勢(shì)菌群可有效阻止致病菌在人體內(nèi)過度生長、阻止病毒感染[1]，對(duì)宿舍的免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用[2]，影響宿主細(xì)胞增殖[3]和血管化[4]，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌功能[5]、神經(jīng)信號(hào)[6]、骨密度[7]等，并提供生物能源起源[8]、重要的維生素[9]、神經(jīng)遞質(zhì)[6]、還有許多未知的化合物。其次，還參與膽汁鹽的代謝[10]，對(duì)藥物及其治療可起到修飾作用，還可消除外來的毒性物質(zhì)[11]，對(duì)人體健康有著重要的作用。

2腸道菌群失調(diào)

腸道菌群可因宿主內(nèi)外不同因素而發(fā)生漂移，已有研究證實(shí)不同因素刺激對(duì)腸道菌群有明顯的影響，主要包括機(jī)體出生的娩出方式及娩出所花費(fèi)的時(shí)長[12]、機(jī)體的基因型[13]、飲食結(jié)構(gòu)類型及習(xí)慣[14]、機(jī)體的免疫反應(yīng)[15]、藥物[7，16]、感染[17]等因素都可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響。另外，腸道菌群可隨著年齡的變化而有所變化，其中，飲食因素被認(rèn)為是影響腸道菌群的主要因素[14，18，19]。上述因素可影響腸道菌群，并引起腸道菌群失調(diào)，失衡的腸道菌群會(huì)從多種途徑：如內(nèi)毒素（LPS）血癥、能量吸收、膽堿、短鏈脂肪酸、腦腸軸、膽汁酸代謝等多種途徑影響宿主的健康。

3與腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病及其發(fā)病機(jī)制

3.1腸易激綜合征（IBS） ?IBS的發(fā)病機(jī)制多認(rèn)為與腦-腸軸失調(diào)有關(guān)，研究證實(shí)IBS患者及非IBS患者的腸道菌群之間存在著明顯的差異，益生菌、抗生素及糞菌移植治療IBS具有顯著療效，既往具有急性胃腸道感染病史的患者發(fā)展成為IBS的風(fēng)險(xiǎn)增高至7倍[20-23]，且IBS患者的呼吸檢測(cè)出異常的氫氣和甲烷氣體，證明IBS腸道菌群出現(xiàn)了失衡[24]。

目前多項(xiàng)研究認(rèn)為，腸道菌群可能通過使腸道動(dòng)力異常，內(nèi)臟敏感性增高[25]、影響腸道感覺運(yùn)動(dòng)功能[26]及使黏膜屏障受損而增加腸道通透性等途徑參與IBS的發(fā)病[27]。IBS患者結(jié)腸黏膜Toll樣受體家族表達(dá)增多可能是腸道細(xì)菌的失衡觸動(dòng)了Toll樣受體家族及其下游的一系列炎性因子，從而使腸粘膜損傷產(chǎn)生了IBS腹痛、腹瀉的癥狀，但究竟是單一特異性細(xì)菌還是整體或者某一種類的細(xì)菌起主要作用以及其具體作用機(jī)制及信號(hào)通路，尚未研究明確。

3.2炎癥性腸病（IBD） ?研究認(rèn)為腸道菌群在IBD發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用，臨床研究表明IBD患者普遍存在著腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為腸道菌群的種類及數(shù)量減少，通常是厚壁菌門及擬桿菌門數(shù)量減少，而放線菌門和變形菌門數(shù)量則增加了，且與正常人腸道菌群相比，腸道菌群不穩(wěn)定，易改變。更直接的證據(jù)是實(shí)驗(yàn)證實(shí)在無菌環(huán)境中的小鼠不能誘發(fā)炎癥性腸病[28]，且將炎癥性腸病小鼠的微生物群轉(zhuǎn)移到無菌小鼠后，無菌小鼠出現(xiàn)了炎癥性腸病的臨床表現(xiàn)[29]。

腸道菌群失調(diào)是IBD發(fā)病的觸發(fā)點(diǎn)，腸道菌群失調(diào)時(shí)，病菌數(shù)量增多，并產(chǎn)生例如細(xì)菌脂糖、肽聚糖、脂蛋白等物質(zhì)，這些物質(zhì)可以與相應(yīng)接頭物質(zhì)結(jié)合，活化腸上皮細(xì)胞表面的多種病原相關(guān)性分子模式，觸發(fā)信號(hào)通路，從而使下游信號(hào)往下傳遞，引起上皮細(xì)胞分泌抗炎物質(zhì)，使腸粘膜直接受到損傷，而T細(xì)胞可能是直接的效應(yīng)細(xì)胞。

3.3結(jié)直腸癌 ?臨床研究表明，結(jié)直腸癌患者腸黏膜的梭桿菌、卟啉單胞菌屬、消化鏈球菌增加，而雙歧桿菌和柔嫩梭菌屬則減少，且癌組織與同一部位的非癌性組織對(duì)比，癌組織黏膜腸道菌群多樣性及數(shù)量下降，其中柔嫩梭菌屬減少，梭桿菌、芽孢桿菌和考拉桿菌屬增加，無菌小鼠與普通環(huán)境下成長的小鼠，其發(fā)生結(jié)直腸癌的幾率大大降低。另外，抗生素的使用能夠延緩結(jié)直腸癌的發(fā)展更加證明了腸道菌群與結(jié)直腸癌的發(fā)病有必然的關(guān)系[30]。

慢性炎癥反應(yīng)不斷刺激腸黏膜，導(dǎo)致其反復(fù)修復(fù)增生，是結(jié)直腸癌進(jìn)展不可或缺的病理環(huán)節(jié)，其中NF-κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及STAT3發(fā)揮了關(guān)鍵作用[31]，例如脆弱擬桿菌上調(diào)NF-κB信號(hào)，并刺激促炎IL-8的分泌，以及直接誘導(dǎo)DNA損傷，進(jìn)一步促進(jìn)慢性炎癥和結(jié)腸癌發(fā)展。更有ApcMin /+中的集落研究證明脆弱擬桿菌的一種亞型加速了時(shí)間過程并改變了結(jié)腸腫瘤的分布，研究證明Stat3激活誘導(dǎo)粘膜IL-17的反應(yīng)[32]，慢性腸道炎癥使腸道通透性增加，提供一個(gè)為細(xì)菌穿透上皮和刺激宿主的免疫系統(tǒng)激活的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致腸上皮不停增殖，從而發(fā)生惡變。

3.4慢性肝臟疾病 ?研究表明酒精性肝病患者和小鼠的LPS和細(xì)菌產(chǎn)物水平明顯升高，說明酒精性肝病的患者及小鼠的腸道通透性明顯增高[33]。通過使用抗生素通過降低LPS水平，酒精性肝病小鼠的肝損傷明顯減輕，說明腸道菌群與慢性肝臟疾病發(fā)病有一定的關(guān)系。

肝臟是最先接觸腸道菌群的臟器，腸道菌群一旦發(fā)生易位，細(xì)菌及其產(chǎn)品結(jié)合各自的病原體識(shí)別受體啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，從而觸發(fā)炎癥并使疾病進(jìn)一步進(jìn)展。Toll樣受體9（TLR9 toll-like receptor 9，TLR9）是肝巨噬細(xì)胞識(shí)別CpGDNA的模式識(shí)別受體，可產(chǎn)生IL-1β，導(dǎo)致肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。另外，LPS通過MD-2與TLR4結(jié)合，激活CD14受體，觸發(fā)炎性通路造成肝臟脂肪變性。實(shí)驗(yàn)證明，缺乏CD14與TLR4、TLR9的小鼠不能被誘導(dǎo)成脂肪肝的模型[34]，總而言之，腸道菌群及其細(xì)菌產(chǎn)物可通過各自的受體及信號(hào)通路引發(fā)肝細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化、腸道菌群及其產(chǎn)物的移位，可造成酒精性脂肪肝、脂肪肝、肝炎、肝硬化等疾病。

3.5肥胖與2型糖尿病 ?肥胖與2型糖尿病密不可分，而腸道菌群可能是肥胖與2型糖尿病發(fā)病的串?dāng)_橋梁，研究表明肥胖及2型糖尿病患者腸道菌群的多樣性及數(shù)量降低，其中厚壁菌門及擬桿菌門下降最明顯。但同時(shí)，革蘭陰性菌如大腸桿菌數(shù)量卻明顯增多[35]。而通過雙歧桿菌治療后，小鼠的血糖水平及體重有所下降，并伴隨炎癥水平的下降[36]。說明腸道菌群與肥胖、2型糖尿病發(fā)病有關(guān)。

革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分為LPS，LPS水平的升高被認(rèn)為是發(fā)展成肥胖及2型糖尿病的預(yù)測(cè)物質(zhì)。研究顯示，肥胖與2型糖尿病是一種慢性炎癥性疾病[37]， LPS可能是引發(fā)慢性炎性狀態(tài)的主要因素，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明高脂飲食不單可促進(jìn)小鼠體重增加、血糖增高，同時(shí)還使LPS水平升高及引起炎 ? 癥[38]，這說明LPS可引發(fā)慢性炎癥，慢性炎癥擾亂了脂質(zhì)代謝，并引起胰島素抵抗而導(dǎo)致肥胖與2型糖尿病的發(fā)病，LPS有望成為治療肥胖與2型糖尿病的新切入點(diǎn)。

3.6動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病 ?研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的細(xì)菌DNA的量與斑塊中白細(xì)胞的量相關(guān)，且膽固醇的升高與腸道細(xì)菌分類群的改變相關(guān)。另有研究表明氧化三甲胺（TMAO）可使膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)減少，與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有正相關(guān)的關(guān) ? ? 系[39]。TMAO的形成來自于飲食中的磷脂酰膽堿和L-肉堿，被腸道菌群代謝成三甲胺（TMA），TMA被黃素單氧酶3氧化成為TMAO，亦有臨床研究表明羅伊氏乳桿菌菌株可有效降低膽固醇水平[40]，證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化與腸道菌群有聯(lián)系。

研究表明細(xì)菌產(chǎn)物通過跨越腸-心血管軸的屏障進(jìn)入體循環(huán)，引起代謝性內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致慢性炎癥[41]，或通過使尿酸增高，而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，或通過減少膽汁酸生成而促進(jìn)膽固醇蓄積等途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。其中TLRS信號(hào)通路、TLR4識(shí)別LPS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、TMAO與腸道菌群間的關(guān)系可能是治療動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)。有研究顯示[42]，TMAO可直接增強(qiáng)人類血小板對(duì)多種激動(dòng)劑的反應(yīng)，并增強(qiáng)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，更證實(shí)了TMAO與心肌梗死、腦卒中、外周血管疾病的發(fā)病有密切的聯(lián)系。

3.7過敏性疾病 ?有研究描述了1個(gè)月嬰兒在組成上、功能和代謝不同的腸道微菌群，易過敏的兒童腸道菌群組成通常表現(xiàn)為低水平的雙歧桿菌/乳桿菌和高水平梭菌，葡萄球菌和埃希氏菌、大腸桿菌。另外，萬古霉素使小鼠的腸道菌群失調(diào)并誘導(dǎo)了哮喘的發(fā)生，表明早期腸道菌群的變化與過敏性疾病有明顯的關(guān)系[43]。

過敏原特異性與T和B細(xì)胞識(shí)別并響應(yīng)過敏原，導(dǎo)致特異性IgE抗體的產(chǎn)生，益生菌能夠保持腸屏障的完整性，因此降低全身抗原水平。此外，益生菌可以通過調(diào)節(jié)TLR提高抗炎水平，包括在腸上皮細(xì)胞上表達(dá)的TLR9，TLR2和TLR4。腸道菌群也促進(jìn)前列腺素E2和TNF-b的腸細(xì)胞產(chǎn)生，保證了致耐受性樹突細(xì)胞的發(fā)育需求。因此，益生菌可以通過上述途徑促進(jìn)抗原代謝，改變免疫原性等降低抗原水平，治療過敏性疾病。

3.8精神與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 ? 研究證實(shí)[6]腸道菌群通過產(chǎn)生血清素來影響人類的情緒以及影響抑郁癥，而人體90%的血清素產(chǎn)生于消化道。另外，過量的短鏈脂肪酸，特別是丙酸，可促使自閉癥動(dòng)物模型行為的發(fā)展[44]。其次，IBS患者多伴隨焦慮，有研究證明腸道細(xì)菌酵解所產(chǎn)生的丙酸、丁酸與IBS患者焦慮情緒有關(guān)，同時(shí)還證實(shí)了腸道菌群是焦慮和抑郁行為出現(xiàn)的必要條件之一。腸道菌群通過免疫介導(dǎo)的促炎和抗炎雙重作用與多發(fā)性硬化有著密切聯(lián)系。帕金森（Parkinson's disease，PD）患者腸道菌群生態(tài)的改變是PD自身的腦外表現(xiàn)，腸道菌群可能成為PD新的生物標(biāo)記物;實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿爾茨海默?。ˋizheimer's disease，AD）轉(zhuǎn)基因小鼠模型的革蘭陰性菌數(shù)量明顯減少與淀粉樣前體蛋白表達(dá)增多同時(shí)出現(xiàn)。另外，與腸道菌群相關(guān)的糖尿病、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化與AD具有相關(guān)性，它們促進(jìn)腦組織的變性，進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)生，都表明抑郁、自閉癥、焦慮癥、多發(fā)性硬化、PD、AD等精神與神經(jīng)系統(tǒng)疾病都與腸道菌群相關(guān)。

腸道菌群及其介質(zhì)可以通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經(jīng)的免疫反應(yīng)，或直接進(jìn)入大腦等途徑在神經(jīng)炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)發(fā)育等環(huán)節(jié)中起調(diào)節(jié)作用。

4總結(jié)與展望

腸道菌群為人類疾病的診斷、治療及預(yù)防帶來了莫大的契機(jī)，本文闡述了腸道菌群的生理作用及其影響因素，更重點(diǎn)講述了腸道菌群與多系統(tǒng)疾病的發(fā)病關(guān)系，及發(fā)病機(jī)制中的探究進(jìn)展。其中，LPS血癥、免疫反應(yīng)、Toll樣受體可能成為腸道菌群與多系統(tǒng)疾病的串?dāng)_橋梁。而其中，免疫反應(yīng)是重點(diǎn)，腸道菌群作為激活物質(zhì)，通過不同信號(hào)通路，使腸道黏膜通透性增高，腸道菌群易位，與腸道固有層的免疫細(xì)胞接觸，使免疫反應(yīng)激活產(chǎn)生一系列的臨床表現(xiàn)，異常的免疫反應(yīng)可能是多系統(tǒng)疾病的起始點(diǎn)。但目前腸道菌群與疾病的研究仍有很多問題尚不清楚，究竟腸道菌群失調(diào)是病因還是結(jié)果，亦或是特定細(xì)菌、菌株，還是整體的腸道菌群作為致病菌現(xiàn)仍不明確，這需要研發(fā)更新更全面的高通量測(cè)序技術(shù)，明確信號(hào)通路及深入到單個(gè)菌株水平找出與疾病相關(guān)的條件致病菌，可能為疾病治療提供新思路。

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收稿日期：2019-9-5;修回日期：2019-9-20

編輯/肖婷婷