宮腹腔鏡聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者M(jìn)MPs及Caveolin-1蛋白表達(dá)的影響

馮思思1，韓 茹1，周 卓1，賀同強(qiáng)2

(1.陜西省第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 西安 710043；2.西北婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科重癥監(jiān)護(hù)室，陜西 西安 710061)

子宮內(nèi)膜異位癥是多發(fā)于育齡期婦女的常見婦科疾病，臨床上多表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、痛經(jīng)等，給患者生活質(zhì)量帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1]。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與經(jīng)血逆流，內(nèi)膜種植、良性轉(zhuǎn)移和免疫功能缺陷等有關(guān)[2]。宮腹腔鏡是治療子宮內(nèi)膜異位癥的常用方法，具有創(chuàng)傷小、患者恢復(fù)快和安全可靠的優(yōu)點(diǎn)，而近年來(lái)的研究也發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑對(duì)改善子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后的恢復(fù)具有積極的作用[3]。基質(zhì)金屬蛋白酶(metalloproteinases,MMPs)與子宮內(nèi)膜疾病的病理學(xué)過(guò)程密切相關(guān)[4]，而小窩蛋白(Caveolin-1)與血管的生成及生成抑制均密切相關(guān)[5]。本研究分析宮腹腔鏡聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者M(jìn)MPs及Caveolin-1蛋白表達(dá)的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法1.1 研究對(duì)象

以本院2017年1月至2019年1月期間收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組制定的《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》中對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；臨床資料完整且同意本研究；符合醫(yī)院倫理委員會(huì)要求；生殖系統(tǒng)無(wú)異常；無(wú)輸卵管堵塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的肝腎功能異常或器質(zhì)性病變患者；嚴(yán)重的代謝系統(tǒng)疾病患者；雙側(cè)輸卵管堵塞患者；全身性免疫系統(tǒng)疾病患者；中途退出或不同意本研究患者。采用回顧性分析方法將130例患者均分為兩組。對(duì)照組65例，年齡25～33歲，平均年齡(29.4±6.1)歲，不孕時(shí)間為1～4年，平均(2.9±2.2)年；觀察組65例，年齡25～34歲，平均年齡(29.8±6.5)歲，不孕時(shí)間為1～4年，平均(2.8±2.5)年。兩組研究對(duì)象在平均年齡、不孕時(shí)間等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

兩組患者均于月經(jīng)干凈后4天及手術(shù)前3 天行腸道和陰道準(zhǔn)備。對(duì)照組研究對(duì)象接受宮腹腔鏡治療：全身麻醉后取截石位，建立氣腹，在臍輪下緣套管穿刺置入腹腔鏡和手術(shù)器械，常規(guī)探查內(nèi)生殖器、盆腔和腹腔，觀察盆腔、子宮、雙側(cè)卵巢和雙側(cè)輸卵管的外形、解剖位置。宮腔鏡探查宮頸管、宮腔形態(tài)及雙側(cè)輸卵管開口狀態(tài)，用生理鹽水和亞甲藍(lán)稀釋液向子宮腔及輸卵管推注，觀察輸卵管的外形和通暢度，并進(jìn)行相應(yīng)處理。觀察組患者在對(duì)照組患者治療的基礎(chǔ)上給予GnRH-a治療(術(shù)后第一次月經(jīng)來(lái)潮前1 天給予GnRH-a治療，皮下注射，4周/次)，連續(xù)治療6次后觀察。GnRH-a為Astra Zene-ca AB公司產(chǎn)品。

1.3 觀察指標(biāo)及分析方法

1.3.1 臨床治療效果[7]顯效：患者接受治療后痛經(jīng)及月經(jīng)不調(diào)癥狀消失，彩超檢查盆腔包塊消失；有效：患者接受治療后痛經(jīng)及月經(jīng)不調(diào)癥狀減輕，彩超檢查盆腔包塊減??；無(wú)效：患者接受治療后痛經(jīng)及月經(jīng)不調(diào)癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或有加重的現(xiàn)象 。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法分析相關(guān)生物大分子水平 MMP2及MMP9檢測(cè)試劑盒購(gòu)自CST公司；Caveolin-1檢測(cè)試劑盒購(gòu)自R&D公司。所有檢測(cè)操作均按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.3 雌激素水平檢測(cè)采用放射免疫法進(jìn)行 促卵泡激素(Follicle stimulating horman，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(Luteotropic hormone，LH)和雌二醇(Estradiol，E2)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自羅氏公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。計(jì)數(shù)資料采用百分比(%)表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。組間P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床效果比較

觀察組患者的總有效率為96.9%，明顯高于對(duì)照組患者總有效率的89.2%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床效果比較 (例，%)

(n=65)

2.2 兩組患者治療后雌激素水平變化

兩組患者治療后雌激素E2、FSH及LH水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組患者的雌激素水平降低比對(duì)照組患者降低更顯著(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組治療后MMPs水平變化

兩組患者治療后MMP2、MMP9及Caveolin-1蛋白水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組患者的MMP2及MMP9水平降低比對(duì)照組患者降低更顯著(P<0.05)，見表3。

表2 宮腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療后患者雌激素水平變化

與本組治療前比較，aP<0.05，與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05(n=65)

表3 宮腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療后MMPs水平變化分析(μg/mL)

組別MMP2治療前治療后MMP9治療前治療后Caveolin-1治療前治療后對(duì)照組25.4±6.1219.3±3.01a33.3±4.0126.5±4.01a10.3±1.627.11±1.02a觀察組26.1±3.0913.2±2.99ab35.2±3.0915.1±2.78ab10.9±1.215.91±1.09ab

與本組治療前比較，aP<0.05，與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05(n=65)

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥雖然屬于雌激素依賴性的良性疾病，但異位病灶容易引發(fā)輸卵管和盆腔組織的粘連，造成輸卵管的變形、變硬，導(dǎo)致患者的不孕。宮腹腔鏡手術(shù)取出包塊、分離粘連的盆腔組織并恢復(fù)輸卵管功能是目前臨床上的主要方法。同時(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過(guò)程與血管增生的異常也有一定的相關(guān)性，而Caveolin-1蛋白是參與血管增生的重要蛋白。本研究也證實(shí)患者治療后雌激素E2、FSH及LH水平均明顯降低，MMP2、MMP9、Caveolin-1蛋白水平均明顯降低，提示宮腹腔鏡聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑能有效治療子宮內(nèi)膜異位癥并降低雌激素水平，且其作用可能與抑制MMPs及Caveolin-1蛋白表達(dá)有關(guān)。

子宮內(nèi)膜異位癥的病理學(xué)過(guò)程通常伴隨細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)過(guò)程，二十基質(zhì)金屬蛋白酶是發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子[8-9]。子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)MMP-2、MMP-9水平作為診斷和評(píng)估患者病情的指標(biāo)[10]，EMs患者異位子宮內(nèi)膜組織中金屬蛋白酶表達(dá)更高，子宮內(nèi)膜組織異位以及盆腔疼痛與其調(diào)節(jié)的蛋白水解有關(guān)[11]。已有的證據(jù)顯示腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥可有效調(diào)節(jié)MMP類物質(zhì)水平，提高妊娠率及輸卵管通暢率[12]。腹腔鏡聯(lián)合達(dá)菲林治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果顯著，可能與其有效降低患者的基質(zhì)金屬蛋白酶水平有關(guān)[13]，與本文結(jié)果一致。Galectin-3參與卵巢EM的發(fā)生、發(fā)展，可能是卵巢EM的潛在血清分子標(biāo)記物，且Caveolin-1表達(dá)異常，可能是異位內(nèi)膜種植、生長(zhǎng)、侵襲以及轉(zhuǎn)移的重要原因之一，Caveolin-1下調(diào)可能解除對(duì)VEGF的抑制，從而促進(jìn)新生血管的形成[14-15]。桂枝茯苓膠囊能提高子宮內(nèi)膜異位癥大鼠caveolin-1蛋白的表達(dá)水平發(fā)揮治療作用[16]。本文患者治療后Caveolin-1蛋白水平明顯降低，提示宮腹腔鏡聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑的臨床作用可能與抑制Caveolin-1蛋白表達(dá)有關(guān)。

因此，宮腹腔鏡聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑能有效治療子宮內(nèi)膜異位癥并降低雌激素水平，且其作用可能與抑制基質(zhì)金屬蛋白酶及Caveolin-1蛋白表達(dá)有關(guān)。