左西孟旦聯(lián)合rh-BNP對膿毒癥致急性心力衰竭患者心功能及細胞凋亡蛋白的影響分析

(河北省石家莊市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科,河北 石家莊050000)

膿毒癥為感染引起的全身性炎癥反應，是臨床上誘發(fā)膿毒性休克和多器官功能障礙的重要因素[1]。膿毒癥及膿毒性休克是目前ICU患者最常見的死亡原因。心力衰竭是心臟結(jié)構(gòu)和功能性疾病引起的心室充盈以及射血能力下降的臨床綜合征，而膿毒癥患者，尤其是老年膿毒癥患者由于年齡、基礎(chǔ)性疾病和器官功能的減退，極易發(fā)生心力衰竭[2]。膿毒癥致急性心力衰竭患者一旦治療不及時，容易給患者造成嚴重的后果，甚至引起死亡。左西孟旦為鈣離子增敏劑，可直接與肌鈣蛋白結(jié)合發(fā)揮治療心力衰竭的作用，能夠增強心肌收縮力、增加心輸出量、降低心肌耗氧量，但對心率和血壓無明顯不利影響，適用于傳統(tǒng)治療療效不佳，并且需要增加心肌收縮力的急性失代償心力衰竭的治療[3-4]；重組人腦利鈉肽可與體內(nèi)利鈉肽受體結(jié)合，升高環(huán)鳥甘酸水平、舒張平滑肌，用于急性失代償心力衰竭患者的靜脈治療[5-6]。本文分析左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽(rh-BNP)對膿毒癥致急性心力衰竭患者心功能及細胞凋亡蛋白的影響作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法1.1 研究對象

以本院2016年1月至2018年12月期間收治的膿毒癥致急性心力衰竭患者為研究對象。納入標準：所有患者均符合膿毒癥診治指南中關(guān)于膿毒癥及膿毒癥休克的診斷標準；所有研究對象均符合《心力衰竭國內(nèi)外指南》中關(guān)于心力衰竭的診斷標準，且臨床診斷為膿毒癥引起；患者心功能分級為Ⅲ-Ⅳ級；左心室射血分數(shù)(LVEF)<50%；所有患者均知情同意并符合醫(yī)院倫理委員會要求。排除標準：左西孟坦或rh-BNP藥物過敏患者；并發(fā)惡性腫瘤患者；嚴重的腎臟或肝臟功能患者；嚴重的代謝系統(tǒng)疾病患者；中途退出或不同意本研究患者。130例研究對象均接受抗感染、強心、利尿等基礎(chǔ)治療措施。對照組(n=65)患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予左西孟坦聯(lián)合多巴酚丁胺治療，觀察組(n=65)患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予左西孟坦聯(lián)合rh-BNP治療。對照組患者中男32例，女33例，年齡63～75歲，平均(69.7±7.6)歲，其中心功能分級為Ⅲ級患者26例，IV級患者39例，觀察組中男34例，女31例，年齡63～77歲，平均(69.3±8.8)歲，其中心功能分級為Ⅲ級患者28例，IV級患者37例。兩組研究對象在性別比例、年齡分布及心功能的分級等一般資料方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

130例研究對象均根據(jù)指南接受補液、抗感染、強心、利尿等基礎(chǔ)治療措施。對照組(n=65)患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予左西孟坦(12 μg/kg，靜脈滴注，同時根據(jù)患者的耐受情況給予每分鐘0.2 μg/kg靜脈泵入維持治療，維持24 h)聯(lián)合多巴酚丁胺(初始劑量每分鐘2 μg/kg，維持劑量每分鐘0.2 μg/kg，維持24 h)治療。觀察組(n=65)患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予左西孟坦(12 μg/kg，靜脈滴注，同時根據(jù)患者的耐受情況給予每分鐘0.2 μg/kg靜脈泵入維持治療，維持時間為24 h)聯(lián)合rh-BNP(0.5 mg加入50 mL生理鹽水中靜脈滴注，初始劑量為1.0 μg/kg，每分鐘0.007 5 μg/kg，靜脈泵入維持)治療。

1.3 觀察指標及方法

觀察兩組患者治療前后心功能的變化：包括左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVSD)和左室射血分數(shù)(LVEF)。酶聯(lián)免疫吸附測定法分析患者治療前后細胞凋亡蛋白Bax(檢測試劑盒購自R&D公司)、Bcl2(檢測試劑盒購自R&D公司)及Caspase3(檢測試劑盒購自Abcam公司)的表達變化。血清中心肌酶(LDH、CK及CK-MB)水平檢測采用全自動生化分析儀進行。檢測試劑均購自羅氏，檢測過程均按照試劑盒說明書進行。

1.4 統(tǒng)計分析

應用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料采用平均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用百分比表示，兩組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后心功能的變化

兩組患者經(jīng)治療后LVEDD、LVESD均顯著降低而LVEF均顯著升高(P<0.05)，且與對照組患者相比，觀察組患者的上述指標變化更顯著(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后細胞凋亡蛋白的表達變化

兩組患者經(jīng)治療后Bax及Caspase3均顯著降低而Bcl2明顯升高(P<0.05)，且與對照組患者相比，觀察組患者的上述指標變化更顯著(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后心肌酶譜變化分析

兩組患者經(jīng)治療后心肌酶譜LDH、CK-MB及CK均顯著降低(P<0.05)，且與對照組患者相比，觀察組患者的上述指標變化更顯著(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者治療前后心功能的變化

與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05(n=65)

表2 兩組患者治療前后細胞凋亡蛋白的表達變化

與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05(n=65)

表3 兩組患者治療前后心肌酶譜變化分析

與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05(n=65)

2.4 兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況

兩組患者的不良反應包括頭痛、低血壓和惡心等，但總不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況 (例，%)

(n=65)

3 討 論

膿毒癥是感染導致的全身炎癥反應綜合征，可由全身任何部位感染引起。急性心力衰竭是膿毒癥的常見并發(fā)癥，患者臨床表現(xiàn)為左心室收縮功能障礙和心輸出量降低。膿毒癥致急性心力衰竭的具體機制尚不明確，但臨床上患者的死亡率高，應引起足夠的重視。

慢性心力衰竭采用凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合卡維地洛治療，能有效改善心功能，抑制心室重構(gòu)，減少不良心臟事件[7]，在缺血性心力衰竭患者治療過程中重組人腦利鈉肽能明顯降低患者的外周血管阻力[8]。rh-BNP治療青中年急性心肌梗死合并心力衰竭、改善心功能和呼吸功能與其調(diào)節(jié)患者心肌酶的異常有一定的相關(guān)性[9]。重組人腦利鈉肽輔助治療老年心力衰竭比硝酸甘油能更好地改善腦利鈉肽、血肌酐水平，降低左心室收縮末期內(nèi)徑，增加左心室射血分數(shù)[10]，且rh BNP聯(lián)合左西孟旦治療效果明顯，能有效改善患者左心室功能[11]。在心力衰竭患者中腦利鈉肽水平與患者的心室容積和壓力負荷具有正相關(guān)性：心室肌合成的腦利鈉肽能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及交感神經(jīng)興奮，拮抗內(nèi)皮素系統(tǒng)，發(fā)揮擴張全身經(jīng)脈和肺動脈及利尿的作用。心肌酶水平可有效提示心臟的損害程度，對全面、科學、有效的評估患者病情具有重要的參考價值。本研究中患者經(jīng)治療后心功能及心肌酶譜異常均得到明顯的改善，提示左西孟旦聯(lián)合rh-BNP對膿毒癥致急性心力衰竭患者心功能及心肌酶譜有顯著的改善作用。左西孟坦為鈣離子增敏劑，能夠通過直接與肌鈣離子結(jié)合、增強心肌收縮力發(fā)揮作用，而此過程不影響患者的心機耗氧量及心率。同時，左西孟坦具有較強的擴血管作用，尤其是外周血管擴張，進而降低心臟前負荷，改善心力衰竭。這可能是本研究中患者經(jīng)治療后LVEDD、LVESD均顯著降低而LVEF均顯著升高的機制。另外，左西孟坦具有磷酸二酯酶抑制作用，通過提高心肌細胞中cAMP水平發(fā)揮正性肌力作用，這是改善患者心肌收縮舒張功能及射血分數(shù)異常的重要機制。人腦利鈉肽為內(nèi)源性多肽，通過與人體特異性的利鈉肽受體結(jié)合后升高體內(nèi)cGMP濃度。cGMP為細胞內(nèi)第二信使，具有擴張血管、減低動脈壓和心臟前后負荷的藥理活性。同時，重組人腦利鈉肽可以拮抗心肌纖維和心肌細胞的內(nèi)皮素和醛固酮及去甲腎上腺素系統(tǒng)，增加血管通透性，降低外周循環(huán)阻力。這也是本研究中患者心功能改善的重要原因。

細胞凋亡過程與心力衰竭和膿毒癥的病理學過程密切相關(guān)，且可能是藥物干預治療的潛在途徑[12-13]。已有的研究證實黃芪甲苷能夠明顯改善心力衰竭大鼠心臟功能及血流動力學指標與其抑制心肌細胞凋亡有關(guān)[14]。桂枝甘草湯能有效保護冠脈結(jié)扎致心力衰竭大鼠心肌功能，其作用機制可能與其抗脂質(zhì)氧化，清除氧自由基進而抑制細胞凋亡過程有關(guān)[15]。同時，比索洛爾能使心衰大鼠心功能得到顯著好轉(zhuǎn)，其機制可能與抑制細胞凋亡及相關(guān)蛋白表達有關(guān)[16]。艾灸可以改善CHF大鼠心肌損傷也是通過降低Bax、Fas、FasL蛋白表達，上調(diào)Bcl-2表達實現(xiàn)的[17]。同時，預先給予血必凈注射液對膿毒癥大鼠心肌細胞凋亡具有保護作用與血必凈注射液能夠降低心肌細胞氧化損傷、減少心肌細胞凋亡有關(guān)[18]。心血管疾病通常最終會導致心力衰竭并引起心肌損傷，心室泵血和充盈功能的低下。而細胞凋亡是心力衰竭發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。心力衰竭患者通常存在明顯的心肌細胞過度凋亡和小血管平滑肌重塑及血管細胞凋亡現(xiàn)象。本研究中患者經(jīng)治療后心功能明顯改善，而促凋亡蛋白均顯著降低而抑制凋亡蛋白水平明顯升高，提示左西孟旦聯(lián)合rh-BNP對膿毒癥致急性心力衰竭患者的改善作用可能與調(diào)控患者體內(nèi)異常的細胞凋亡蛋白表達有關(guān)。左西孟坦為鈣離子增敏劑，在其直接改善心功能的作用的基礎(chǔ)上也能有效抑制細胞的凋亡。同時，左西孟坦提供心肌細胞中cAMP水平、調(diào)節(jié)第二信使的同時也抑制了細胞內(nèi)凋亡信號的轉(zhuǎn)導過程。重組人腦利鈉肽可以拮抗心肌纖維和心肌細胞的內(nèi)皮素和醛固酮及去甲腎上腺素系統(tǒng)，降低細胞凋亡的發(fā)生。