肝癌介入治療后急性肝功能惡化風(fēng)險的無創(chuàng)檢查研究

楊銀山 黃明 宋飛 吳起杰

對不能手術(shù)切除的肝癌患者，肝動脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial embolization，TACE)為關(guān)鍵治療方案，但有資料顯示，其遠(yuǎn)期療效仍欠佳，多因TACE對患者肝功能會造成可逆性損傷，甚至短期內(nèi)出現(xiàn)急性死亡，即誘發(fā)急性肝功能惡化(Acute liver function deterioration，ALFD)[1]。有研究表明，術(shù)前肝功能雖被認(rèn)為是TACE術(shù)后ALFD的獨立危險因素，但術(shù)前肝功能Child-Pugh A、B級者行TACE治療，部分患者術(shù)后仍會出現(xiàn)ALFD；考慮到肝臟纖維化程度與肝臟儲備功能有關(guān)，而基于4項因素的肝纖維化指數(shù)模型(Fibrosis index based on the 4 factors，F(xiàn)ib-4)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板計數(shù)模型(Aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)屬肝纖維化無創(chuàng)診斷模型，與肝功能存在相關(guān)性[2]。因此，本研究主要納入168例接受TACE治療的肝癌患者，旨在進(jìn)一步明確APRI、FIB-4兩種模型與TACE術(shù)后ALFD的關(guān)系，報道如下。

資料與方法

一、 一般資料

納入2016年11月至2018年11月于我院收治的行TACE治療的168例肝癌患者為對象，獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[3]，均行TACE，無手術(shù)禁忌證；(2)肝功能Child-Pugh分級A～B級；(3)年齡≥18歲；(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴嚴(yán)重心、肺、腎等原發(fā)性疾?。?2)Child-Pugh分級為C級；(3)合并艾滋病、糖尿病或伴其他部位惡性腫瘤者；(4)膽管細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移癌。168例患者中，男148例，女20例，年齡18～84歲(54.78±11.62)。按照TACE術(shù)后是否存在ALFD風(fēng)險，將其分為觀察組(伴ALFD風(fēng)險，31例)和對照組(不伴ALFD風(fēng)險，137例)。于TACE術(shù)后2周內(nèi)出現(xiàn)以下情況均納入觀察組：(1)伴肝性腦病出現(xiàn)，或任意一次凝血時間較術(shù)前延長3 s及以上，或任意一次血氨水平較正常范圍高；(2)與術(shù)前相比，Child-Pugh評分上升≥2分；(3)與術(shù)前相比，腹水加重，或新出現(xiàn)腹水；(4)總膽紅素≥51 μmol/L，與術(shù)前相比，升高34.2 μmol/L及以上。

二、 方法

(一) 手術(shù)方法 兩組患者均行TACE術(shù)。術(shù)前完善常規(guī)檢查，取平臥位，基于患者局麻下利用改良Seldinger＇s穿刺技術(shù)經(jīng)皮股動脈穿刺插管，置入動脈導(dǎo)管并送至肝總動脈，行診斷性造影。待明確肝癌數(shù)目、位置及供血情后，經(jīng)導(dǎo)管超選擇至瘤灶直接供血動脈，予以灌注化療。灌注化療方案：多柔比星(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè))30 mg+氟尿嘧啶(吉林省通化振國藥業(yè))750 mg+奧沙利鉑(湖北一半天制藥，國藥準(zhǔn)字H20143170)150 mg。待灌注化療結(jié)束后，使用多柔比星10 mg、奧沙利鉑50 mg、碘化油(國藥集團(tuán)武漢中聯(lián)四藥藥業(yè))5 mL、碘海醇(寧波天衡藥業(yè))3 mL混合的乳化液，行栓塞處理。碘化油、碘海醇及化療藥的量按患者肝功能、腫瘤負(fù)荷及血供情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，未達(dá)完全栓塞者采用明膠海綿顆粒栓塞劑行栓塞封閉。

(二)實驗室指標(biāo)檢測 于TACE術(shù)前3 d，采集血液標(biāo)本，以全自動生化分析儀(Olympus AU400型，美國Olympus公司)及配套試劑，行白蛋白(Albumin，Alb)、總膽紅素(Total bilirubin，TBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransaminase，AST)檢測。以全自動血細(xì)胞分析儀(CoulterJT-IR型，美國Coulter公司)及配套試劑，檢測血小板計數(shù)(Platelet，PLT)。

(三)FIB-4、APRI[4]公式如下：FIB-4=[年齡(歲)AST(U/L)]/PLT(109/L)[ALT(U/L)1/2]；APRI=[(AST(U/L)/AST正常值上限(U/L)100/PLT(109/L)。

三、觀察指標(biāo)

統(tǒng)計兩組性別、年齡、局部治療史、肝癌切除術(shù)史等一般資料，分析術(shù)前Child-Pugh評分及Alb、ALT、TBil、AST、PLT、FIB-4、APRI，并以ROC曲線分析術(shù)前Child-Pugh評分、FIB-4、APRI對TACE術(shù)后ALFD的預(yù)測價值。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組臨床一般資料比較

觀察組一般資料較對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

二、兩組術(shù)前實驗室指標(biāo)比較

觀察組術(shù)前Alb、PLT、Child-Pugh評分顯著低于對照組(P<0.05)，TBil、AST、FIB-4、APRI顯著高于對照組(P<0.05)，ALT較對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

三、術(shù)前Child-Pugh評分、FIB-4、APRI對TACE術(shù)后ALFD的預(yù)測價值

術(shù)前Child-Pugh評分、FIB-4、APRI對肝癌患者TACE術(shù)后ALFD均有一定預(yù)測價值，曲線下面積分別為0.932、0.948、0.875，見表3，ROC曲線圖見圖1～圖3。

表1 兩組患者一般資料比較[(±s)，n(%)]

注：*取校正檢驗卡方值

表2 兩組術(shù)前實驗室指標(biāo)比較(±s)

表3 術(shù)前Child-Pugh評分、FIB-4、APRI對TACE術(shù)后ALFD的預(yù)測價值分析

圖1 Child-Pugh評分預(yù)測ALFD的ROC曲線

圖2 FIB-4預(yù)測ALFD的ROC曲線

圖3 APRI預(yù)測ALFD的ROC曲線

討 論

大部分肝癌患者發(fā)現(xiàn)病變后因雙葉病變、肝臟功能不良、病變鄰近重要血管、病灶過大、肝外轉(zhuǎn)移等原因?qū)е虏荒苁中g(shù)切除，故針對術(shù)后復(fù)發(fā)者或無法接受手術(shù)者，TACE仍屬重要手段。TACE能阻斷腫瘤血供，通過釋放抗癌藥物，使瘤體因缺血壞死而逐漸縮小，抑制腫瘤生長，并可控制腫瘤所致出血，緩解腫瘤所致頑固性疼痛，延長患者生存期。但TACE會引起非癌肝實質(zhì)損害，造成急性肝功能損害，導(dǎo)致肝臟儲備功能下降，再加上大部分肝癌患者本身伴肝硬化，故最終會誘發(fā)ALFD。因此，早期評估并預(yù)防TACE術(shù)后ALFD風(fēng)險尤為重要。

術(shù)前肝功能屬ALFD發(fā)生的獨立危險因素，臨床上往往以Child-Pugh評分為肝癌患者肝功能評估標(biāo)準(zhǔn)。但王梅等[5]報道肝功能Child-Pugh B級者TACE術(shù)后肝功能損害發(fā)生率較高，不宜行TACE術(shù)。近幾年，有研究表明，肝臟纖維化程度與肝臟功能定量測定試驗結(jié)果有關(guān)，隨著肝纖維化程度的逐漸加重，肝功能損傷風(fēng)險越大[6]?？紤]到TACE術(shù)前常規(guī)檢查項目并不包括此類試驗，而肝癌往往基于各種慢性肝臟疾病(伴肝臟纖維化)基礎(chǔ)上發(fā)生，故筆者推測，無創(chuàng)肝臟纖維化程度評估模型可用于預(yù)測患者TACE術(shù)后ALFD風(fēng)險。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)前TBil、AST、FIB-4、APRI較對照組高，Alb、PLT、Child-Pugh評分較對照組低，證實肝癌患者TACE術(shù)前已存在肝功能損害，可能合并不同程度的肝纖維化及肝硬化。其中，F(xiàn)IB-4、APRI均屬血清學(xué)數(shù)學(xué)模型，與肝功能具有相關(guān)性，診斷肝纖維化特異度、靈敏度均相對較高，對判別有無肝纖維化有較可靠的預(yù)測價值。有報道稱二者能較好的用于慢性乙型肝炎病毒感染患者早期肝纖維化水平預(yù)測，在F0、F1和F2～F4各期均具有良好的特異性及敏感性[7]。既往報道稱臨床上往往沿用FIB-4(1.45、3.25)、APRI(0.5、1.5)這四個界值預(yù)測肝臟纖維化[8-9]。本研究中，納入168例接受TACE治療的肝癌患者，多以慢性乙型病毒性肝炎為基礎(chǔ)疾病，經(jīng)ROC曲線處理，結(jié)果顯示FIB-4、APRI預(yù)測肝癌患者TACE術(shù)后ALFD的最佳截斷值分別為3.100、1.125，低于上述報道的界值，提示患者肝臟出現(xiàn)顯著纖維化改變前，肝臟儲備功能已嚴(yán)重受損，無法耐受TACE術(shù)。筆者認(rèn)為，肝癌患者術(shù)前FIB-4<3.100或APRI<1.125時，預(yù)示TACE術(shù)后ALFD發(fā)生風(fēng)險較小，且TACE術(shù)后可能發(fā)生ALFD的損害風(fēng)險相對低于自TACE中受到的長期獲益，可行TACE。但需要注意的是，F(xiàn)IB-4、APRI均選取臨床上常用生化指標(biāo)，易受各種影響肝功能及血常規(guī)的疾病的影響，疾病急性期無法準(zhǔn)確反映患者肝臟纖維化情況。

綜上，F(xiàn)IB-4、APRI屬無創(chuàng)性診斷方法，對肝癌介入治療后ALFD風(fēng)險具有重要的預(yù)測價值，臨床上應(yīng)引起足夠重視。但由于本研究中樣本量偏小，可能存在抽樣誤差；另外，針對TACE術(shù)后ALFD發(fā)生風(fēng)險不明確的Child-Pugh B級肝癌患者，F(xiàn)IB-4、APRI可能屬潛在分層風(fēng)險評估手段，而本研究中由于樣本量偏小，未行分層分析，有待今后深入調(diào)查研究。