吉維忠吳世政
(青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心;青海省人民醫(yī)院)
高原環(huán)境以低氧為最顯著特征,低氧環(huán)境對(duì)人體生理功能有著復(fù)雜的影響。近年來(lái),急、慢性低氧暴露對(duì)腦健康的影響問(wèn)題得到學(xué)界廣泛關(guān)注。許多人認(rèn)為高原低氧環(huán)境對(duì)腦認(rèn)知功能的影響不存在特殊性。又有人認(rèn)為,它已發(fā)展為一個(gè)獨(dú)立的學(xué)科分支,由此引發(fā)出不同的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)。本文就有關(guān)問(wèn)題綜述如下。
認(rèn)知功能包括記憶力、語(yǔ)言能力、注意力、執(zhí)行力、空間定向力、思維能力以及行為、情感等多個(gè)方面。腦的認(rèn)知功能目前已經(jīng)成為前沿?zé)狳c(diǎn)研究領(lǐng)域。其中,學(xué)習(xí)和記憶、感覺(jué)和行為、注意和判斷已經(jīng)成為認(rèn)知科學(xué)最集中的研究?jī)?nèi)容,代表了思維的產(chǎn)生、處理、執(zhí)行的基本過(guò)程。認(rèn)知功能的下降受諸多因素的影響,有研究表明[1-3],個(gè)體在認(rèn)知、情感和社會(huì)性的差異有其生化及基因遺傳基礎(chǔ),這些差異會(huì)反映在神經(jīng)活動(dòng)、認(rèn)知功能和行為表現(xiàn)上,同時(shí)環(huán)境因素也會(huì)影響認(rèn)知功能。環(huán)境和遺傳如何交互作用、如何共同決定大腦的活動(dòng)模式和心理過(guò)程已經(jīng)成為認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域的重大科學(xué)問(wèn)題。高原環(huán)境以缺氧為主要特征,急、慢性低氧環(huán)境對(duì)認(rèn)知功能的影響各方說(shuō)法不一,低氧環(huán)境如何影響大腦的活動(dòng)模式目前仍未知。
高原環(huán)境的最顯著特征是低氧,海拔高度與低氧程度成正相關(guān),急性暴露于低氧環(huán)境后,由于氧分壓下降致線粒體損傷、Ca2+超載,觸發(fā)腦細(xì)胞凋亡,這可能是急性低氧暴露認(rèn)知損傷的原因之一,有學(xué)者曾觀察急性低氧環(huán)境下大鼠腦組織形態(tài)變化,發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元形態(tài)改變明顯,并出現(xiàn)大量皺縮細(xì)胞,甚至存在凋亡現(xiàn)象[12]。但是缺氧如何導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制仍未闡明。另外,高原低氧環(huán)境使體內(nèi)氧自由基增加、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。炎癥和氧化應(yīng)激解釋了低氧損傷后大腦功能異常的一些病理生理機(jī)制。神經(jīng)炎癥在炎癥細(xì)胞因子的作用下,通過(guò)膜受體和核活化因子激活小膠質(zhì)細(xì)胞,從而觸發(fā)神經(jīng)元損傷,同時(shí)影響神經(jīng)元的可塑性,改變長(zhǎng)期電位的形成和維持,導(dǎo)致海馬依賴記憶的損傷。這種機(jī)制可能為防治急性低氧誘導(dǎo)的認(rèn)知損害提供一些治療靶點(diǎn)[13]。高原低氧暴露后興奮性氨基酸的增加可能也與認(rèn)知損害有關(guān),曾有研究發(fā)現(xiàn)[14],經(jīng)雙側(cè)頸動(dòng)脈夾閉致大鼠腦缺血缺氧60 min,可導(dǎo)致認(rèn)知功能進(jìn)行性下降;進(jìn)一步對(duì)海馬代謝的分析顯示,谷氨酸、天門冬氨酸和γ-氨基丁酸釋放增加,提示興奮性氨基酸的大量釋放是急性低氧暴露誘導(dǎo)認(rèn)知功能損害的可能機(jī)制之一。另外,急性低氧條件下,機(jī)體可能對(duì)腦血管反應(yīng)失去代償能力,從而出現(xiàn)腦水腫,進(jìn)一步造成認(rèn)知功能損傷。而急進(jìn)高原后產(chǎn)生的睡眠紊亂、頭痛頭暈、焦慮抑郁等不適癥狀,可能與急性低氧環(huán)境暴露產(chǎn)生的一過(guò)性認(rèn)知損害相關(guān)[15]。
目前對(duì)于長(zhǎng)期慢性低氧對(duì)認(rèn)知功能的影響研究相對(duì)較少,美國(guó)研究人員對(duì)暴露于海拔4 300 m低氧環(huán)境30天的士兵射擊成績(jī)進(jìn)行比對(duì),較平原明顯下降[16、17],其發(fā)生機(jī)理不明。Ma[18]等對(duì)長(zhǎng)期暴露人群進(jìn)行事件相關(guān)電位評(píng)測(cè)發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期低氧環(huán)境影響人的注意力及沖突控制能力。Hogan等[19]發(fā)現(xiàn)不同海拔(500、2500、3700m)世居人群中的中、高海拔不同年齡階層認(rèn)知過(guò)程反應(yīng)速度、腦血流速度均有明顯下降,Hota[20]等發(fā)現(xiàn),高海拔地區(qū)停留時(shí)間較長(zhǎng)的人群中輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的患病率上升,且與導(dǎo)致阿爾茲海默病的MCI在神經(jīng)生理上有差別。但另外一項(xiàng)研究[21]發(fā)現(xiàn),在海拔2 260 m處居住7個(gè)月認(rèn)知功能沒(méi)有明顯變化,提示中度海拔低氧環(huán)境不會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響,造成兩項(xiàng)研究結(jié)果矛盾的原因在于海拔高度的不一致及暴露時(shí)間的不同。Yan等[22]對(duì)28名高海拔地區(qū)常住人口(居住時(shí)間>18年)的認(rèn)知功能研究發(fā)現(xiàn),高海拔受試者反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng),行為表現(xiàn)的反應(yīng)準(zhǔn)確度較低。目前針對(duì)慢性低氧暴露引起認(rèn)知損害的最低海拔高度及相關(guān)暴露時(shí)間的研究相對(duì)較少,且結(jié)果不一致。一般認(rèn)為,慢性高原低氧暴露認(rèn)知損害主要以認(rèn)知反應(yīng)時(shí)間延遲、注意力下降、執(zhí)行力和工作記憶減退為主,這與夜間呼吸暫停所致的慢性低氧認(rèn)知損害范圍一致[23]。且損害程度與海拔高度、暴露時(shí)間成正相關(guān)。需要注意的是,工作記憶的評(píng)價(jià)方法可能對(duì)認(rèn)知損害結(jié)果產(chǎn)生一定影響[24]。
目前對(duì)慢性低氧導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的機(jī)制仍不明確,長(zhǎng)期的高原低氧環(huán)境使高耗氧量的腦組織始終處于缺氧狀態(tài),進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)元損傷。Revah等[25]研究發(fā)現(xiàn),暴露于缺氧或缺血后不久,神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)興奮性和抑制性突觸遞質(zhì)釋放增強(qiáng)現(xiàn)象,尤其是谷氨酸門控通道的激活,隨后皮質(zhì)組織中的神經(jīng)元會(huì)經(jīng)歷大量缺氧去極化(anoxic depolarization,AD),引起大腦超興奮性和神經(jīng)元損傷,甚至神經(jīng)元死亡,缺氧時(shí)間越長(zhǎng),神經(jīng)元損傷越明顯。長(zhǎng)期低氧產(chǎn)生的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷可能也是慢性低氧暴露認(rèn)知損害的主要原因之一。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[26],低氧狀態(tài)下缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)及NO等因子明顯增加,從而產(chǎn)生過(guò)氧化物等細(xì)胞毒性代謝物損傷腦細(xì)胞,同時(shí)發(fā)現(xiàn),抗氧化劑乙酰左旋肉堿能夠改善大鼠低氧后的記憶損傷,間接證明了氧化應(yīng)激在認(rèn)知損傷中的作用。另外,長(zhǎng)期低氧誘導(dǎo) HIF-1α活性增強(qiáng),同時(shí)激活CAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB),CREB是主要參與學(xué)習(xí)過(guò)程及神經(jīng)元可塑性調(diào)控過(guò)程的轉(zhuǎn)錄因子,能夠抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達(dá),從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷,影響認(rèn)知功能[27]。
低氧環(huán)境對(duì)認(rèn)知功能的影響一定程度上能夠反映在腦組織結(jié)構(gòu)及腦氧代謝變化方面。近年來(lái),功能性磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)廣泛應(yīng)用于認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究[28]。DI等[29]的一項(xiàng)核磁共振(MRI)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),高海拔世居人群的大腦皮質(zhì)雙側(cè)前額葉區(qū)和雙側(cè)島葉區(qū)灰質(zhì)密度顯著降低。Zatorre等[30]認(rèn)為,慢性缺氧狀態(tài)下腦灰質(zhì)體積減小,可能與缺氧狀態(tài)下腦組織厭氧代謝副產(chǎn)物有關(guān)。腦組織對(duì)缺氧極其敏感,長(zhǎng)期的全身慢性低氧影響神經(jīng)元的功能和代謝,且對(duì)神經(jīng)元的損傷可能不可逆。一項(xiàng)對(duì)模擬慢性低氧大鼠腦微血管的研究發(fā)現(xiàn)[31],大鼠海馬區(qū)毛細(xì)血管密度減低,且恢復(fù)至常氧狀態(tài)后該區(qū)微血管密度未恢復(fù)到正常水平。不同腦區(qū)對(duì)缺氧的敏感性有差異[32],但神經(jīng)元慢性缺氧敏感性差異的病理生理機(jī)制仍未闡明。一項(xiàng)基于高原移居人群的研究發(fā)現(xiàn)[33],高原移居人群額下回、額中回、小腦等部位語(yǔ)音工作記憶相關(guān)反應(yīng)強(qiáng)度與海平面人群相比顯著降低。以上研究提示慢性低氧環(huán)境可能導(dǎo)致工作記憶相關(guān)腦區(qū)功能性改變。Chen J等[34]用fMRI研究比較高原移居人群靜息態(tài)腦功能變化,局部一致性(ReHo)分析顯示,高原移居人群右下側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層ReHo顯著增高,且變化值與記憶搜索任務(wù)反應(yīng)時(shí)間具有相關(guān)性。且發(fā)現(xiàn)雙側(cè)視覺(jué)皮質(zhì)信號(hào)顯著增強(qiáng),并與受試者血紅蛋白濃度具有相關(guān)性,提示慢性低氧暴露會(huì)對(duì)腦自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)同步性與連接度產(chǎn)生影響,這可能是認(rèn)知功能改變的腦功能基礎(chǔ)。Chen X等[35]通過(guò)fMRI研究發(fā)現(xiàn),慢性低氧暴露可能會(huì)引起內(nèi)囊等區(qū)域的神經(jīng)元病理性改變及左側(cè)殼核區(qū)域灰質(zhì)體積減小,提示慢性低氧環(huán)境可能使大腦神經(jīng)元發(fā)生不可逆損傷,從而引起腦結(jié)構(gòu)的改變。曾有研究用MRI檢測(cè)攀登珠峰運(yùn)動(dòng)員的腦損傷情況,并用 MRS測(cè)定腦組織代謝率,結(jié)果顯示多數(shù)存在皮質(zhì)萎縮,但未發(fā)現(xiàn)腦組織代謝率有變化。一項(xiàng)基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)[36],在低氧暴露初期,MRS沒(méi)有檢測(cè)到大鼠腦代謝率的變化,但隨著暴露時(shí)間的延長(zhǎng),大鼠腦組織出現(xiàn)了肌醇、膽堿等化學(xué)物質(zhì)代謝水平的改變。Vestergaard等[37]用MRS方法評(píng)價(jià)了低氧暴露后腦代謝率的改變,當(dāng)受試者吸入10%氧氣60 min后,腦血流量增加約15%,腦代謝率增加約8.5%,腦內(nèi)乳酸濃度增加約180%,提示急性低氧暴露后大腦代謝率增加,同時(shí)神經(jīng)活動(dòng)受到影響。另外,缺氧導(dǎo)致腦氧代謝不足時(shí),腦內(nèi)氨基酸及細(xì)胞能量代謝紊亂[38,39],這也可能是認(rèn)知功能變化的代謝基礎(chǔ)。
綜上所述,高原低氧環(huán)境誘導(dǎo)認(rèn)知功能損害研究是環(huán)境誘導(dǎo)認(rèn)知功能損害研究的重要組成部分。目前,學(xué)界對(duì)低氧認(rèn)知損害持有不同意見,盡管功能核磁共振已經(jīng)成為低氧與腦認(rèn)知研究的主要手段[40],但低氧環(huán)境損害認(rèn)知功能的機(jī)制仍未明了,低氧對(duì)腦代謝及結(jié)構(gòu)影響的關(guān)鍵環(huán)節(jié)仍未闡明,這將是未來(lái)進(jìn)一步研究的方向。相信隨著認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展,低氧環(huán)境與認(rèn)知損害的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制將得到進(jìn)一步闡明,從而為低氧認(rèn)知損害防治提供新的方法和思路。
中國(guó)高原醫(yī)學(xué)與生物學(xué)雜志2019年3期