右美托咪定對(duì)高原脫適應(yīng)藏族患者血流動(dòng)力學(xué)的影響※

尚凱茜，夏宗敬&，羅朝志，張勇群，李庭玉，葉曉莉

[1.西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院(四川大學(xué)華西醫(yī)院西藏成辦分院)麻醉科，成都 四川 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，成都 四川 610041；3.西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院(四川大學(xué)華西醫(yī)院西藏成辦分院)分子醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，成都 四川 610041]

處于高原脫適應(yīng)期(Plateau de-adaptation)的人群主要有呼吸循環(huán)系統(tǒng)的改變，心動(dòng)過(guò)緩和血壓波動(dòng)是其顯著表現(xiàn)，尤以到平原后兩周內(nèi)癥狀最明顯[1]。右美托咪定(dexmedetomidine)是高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)藥，作為輔助藥用于全身麻醉同時(shí)具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、無(wú)呼吸抑制、保護(hù)腦組織和減少術(shù)后譫妄等優(yōu)勢(shì)[2，3]，但右美托咪定最大的副反應(yīng)是對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)緩和低血壓[4]，現(xiàn)有研究已證實(shí)右美托咪定具有良好的安全性，但選取對(duì)象均為平原人群[5，6]。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)任何右美托咪定用于高原脫適應(yīng)期的應(yīng)用研究。本研究擬評(píng)估右美托咪定用于高原脫適應(yīng)期藏族患者全身麻醉時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究采用前瞻、盲法、隨機(jī)、安慰劑平行對(duì)照法，病例來(lái)自四川大學(xué)華西醫(yī)院西藏成辦分院(位于平原)于2017年11月～2019年2月?lián)衿谌樾懈共渴中g(shù)且手術(shù)時(shí)間為2 h以上者。試驗(yàn)得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批編號(hào)：2017科研第50號(hào))，并獲得病人及家屬的知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①世居西藏高原地區(qū)(三代以上，居住海拔≥3000m)的藏族患者，入平原時(shí)間≤2周，此次入平原前未離開(kāi)原居地；②年齡18～65周歲；③ASA分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重肝腎功能不全，肝功能child分級(jí)為C級(jí)和/或肌酐清除率<30 mL/min；②房室傳導(dǎo)阻滯；③高血壓病2級(jí)及以上；④術(shù)前血紅蛋白(HGB)≤70 g/L和/或≥180 g/L；⑤異常麻醉手術(shù)史(既往存在麻醉藥物過(guò)敏、惡性高熱、困難氣道等)；⑥精神病史；⑦妊娠期婦女。納入病例由第一組研究人員采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組：右美托咪定組(D)和生理鹽水組(C)。D組：用右美托咪定200 μg(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)171102bp，2mL 200μg)與0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)B17120906，500mL 4.5g)48 mL配置(50mL，4μg/mL)；C組：0.9%氯化鈉注射液50 mL。藥物由第一組研究人員配置并統(tǒng)一標(biāo)簽，觀察記錄及執(zhí)行麻醉管理的第二組研究人員與患者不知情，術(shù)后隨訪的第三組研究人員對(duì)分組情況及術(shù)中情況不知情。

1.2 研究方法

1.2.1 麻醉方法

D、C組患者均無(wú)術(shù)前用藥。入手術(shù)室后行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓，安置腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)儀監(jiān)測(cè)麻醉深度、肌松監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)肌松。記錄入室泵藥前(T0)基礎(chǔ)生命體征：HR、SBP、DBP、SpO2、RR和BIS。麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注負(fù)荷劑量右美托咪定1 μg/kg(D組)及等容量生理鹽水(C組)，記錄泵注10 min后(T1)生命體征和BIS。全麻誘導(dǎo)：泵注丙泊酚[20mg/(kg·h)。四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)1711293，20mL0.2g]，當(dāng)BIS降至60時(shí)給予舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，批號(hào)1170306，1mL 50μg，0.5μg/kg)、順式阿曲庫(kù)銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)171108AK，10mg，0.2mg/kg)，當(dāng)BIS降至40～55時(shí)停止泵入丙泊酚，肌松起效后行氣管插管，記錄插管前(T2)生命體征和BIS，插管成功后接麻醉機(jī)行機(jī)控通氣(容量控制)，記錄插管后(T3)生命體征。術(shù)中單憑吸入七氟烷(上海恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)17112131，120mL)維持MAC 于0.8～1.3，吸入麻醉深度達(dá)到1.3 MAC后5 min血壓仍高于基礎(chǔ)值的20%時(shí)，靜脈注射舒芬太尼(0.1μg/kg)1次，必要時(shí)重復(fù)1次，仍無(wú)效時(shí)靜脈注射尼卡地平(安斯泰來(lái)制藥有限公司，批號(hào)S007Y01，2mL 2mg，0.2mg/次)；術(shù)中根據(jù)肌松監(jiān)測(cè)結(jié)果追加順式阿曲庫(kù)銨維持肌松，手術(shù)結(jié)束前30 min停止給予肌松藥物，手術(shù)結(jié)束時(shí)停止七氟烷吸入。麻醉誘導(dǎo)及維持過(guò)程中D組泵注右美托咪定0.3 μg/(kg·h)，C組泵注同等劑量生理鹽水，手術(shù)結(jié)束前30 min停止。記錄手術(shù)切皮(T4)、拔管前(T5)及拔管后1 min(T6)生命體征。HR<45次/min時(shí)靜脈注射阿托品(遂成藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)51707111，1mL 0.5mg，0.5mg/次)，HR>100次/min時(shí)靜注艾司洛爾(齊魯制藥有限公司，批號(hào)7G0202C0，10mL 0.1g，0.02mg/次)；SBP<80 mmHg時(shí)靜注麻黃堿(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，批號(hào)170401-2，1mL 30mg，6mg/次)。以上藥物必要時(shí)追加一次。術(shù)后統(tǒng)一采用靜脈鎮(zhèn)痛泵自控鎮(zhèn)痛(Visual Analogue Scale/Score，VAS；3分以下)。

1.2.2 主要觀察指標(biāo)

比較D、C組患者顯著心動(dòng)過(guò)緩(HR<45次/min)與低血壓(SBP<80mmHg)的發(fā)生率；比較上述各時(shí)間點(diǎn)心率、血壓的變化。比較拔管時(shí)間(自停止吸入七氟烷到拔出氣管導(dǎo)管時(shí)間，拔管標(biāo)準(zhǔn)：自主呼吸時(shí)潮氣量>7mL/kg，呼氣末二氧化碳分壓<50mmHg)、清醒時(shí)間(自停止吸入七氟烷到呼喚病人姓名可睜眼)及術(shù)中不良事件。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

共納入病例100例，兩組各50例，其中C組1例患者因術(shù)中大出血死亡退出研究，1例患者因嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩(HR<40次/min)退出研究；D組3例患者因嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩?fù)顺鲅芯?。最終C組完成有效病例48例，D組47例。其中C組男性23例，女性25例；D組男性24例，女性23例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.094、P=0.759)。C組ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)14例，Ⅱ級(jí)34例；D組ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)34例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.027、P=0.871)。術(shù)前心電圖C組竇性心動(dòng)過(guò)緩26例；D組28例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(54.17% VS 59.57%，χ2=0.283、P=0.595)。詳細(xì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

Table 1 General information of both

2.2 血流動(dòng)力學(xué)比較

D組顯著心動(dòng)過(guò)緩及低血壓發(fā)生率均較C組高(P<0.05)。詳細(xì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2顯著心動(dòng)過(guò)緩與低血壓發(fā)生率

Table 2 Incidence of Significant bradycardia and hypotension

兩組病例入室(T0)生命體征及BIS比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，負(fù)荷劑量泵注后(T1)D組BIS、HR、SBP、DBP、RR均低于C組(P<0.05)，SPO2無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。插管前后(T2、T3)D組HR、BP均低于C組(P<0.05)；手術(shù)切皮(T4)D組HR低于C組(P<0.05)，BP無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；拔管前后(T5、T6)兩組HR、BP比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

Table 3 Vital signs and BIS of both groups before and after loading

2.3 其他情況比較

兩組麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、出血量、輸液量和尿量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，拔管時(shí)間和清醒時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表4)。均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥與不良反應(yīng)，24 h肝腎功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

Table 4 Intraoperative conditions， recovery time and extubation

3 討論

機(jī)體在高海拔缺氧環(huán)境下通過(guò)神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌等多途徑對(duì)心血管系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控[7]，為保證有效氧供與心輸出量以升高血壓、升高肺動(dòng)脈壓、增多紅細(xì)胞等方式代償[8]。世居高原者初入平原機(jī)體在高原建立的上述平衡受到?jīng)_擊和破壞，由此產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)與臨床表現(xiàn)稱(chēng)高原脫適應(yīng)，心血管系統(tǒng)受影響較大，表現(xiàn)為心率顯著下降、心室射血時(shí)間延長(zhǎng)、心輸出量增加等，其中竇性心動(dòng)過(guò)緩可達(dá)59.4%以上，而這一改變?cè)谌肫皆瓋芍軆?nèi)最明顯[9，10]。近年來(lái)右美托咪定的更多優(yōu)勢(shì)逐漸被研究發(fā)現(xiàn)，包括作為圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛的一部分減少阿片類(lèi)藥物的用量[11，12]，減少炎癥介質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放維持顱內(nèi)穩(wěn)態(tài)起腦保護(hù)作用等[13，14]。但其外周血管收縮和交感神經(jīng)特性引起的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)可能對(duì)心率顯著下降的高原脫適應(yīng)期藏族患者產(chǎn)生循環(huán)影響。

本研究機(jī)構(gòu)常年接收到內(nèi)地就醫(yī)的高原藏族患者，由于客觀原因大多數(shù)患者就醫(yī)時(shí)間短，尚未度過(guò)高原脫適應(yīng)期即接受手術(shù)，本研究納入的正是入平原時(shí)間≤2周的世居藏族患者。最終納入的95例病例術(shù)前心電圖對(duì)比無(wú)差異，平均心率小于60次/分(57.91±7 vs 58.02±7)，D組竇性心動(dòng)過(guò)緩占59.57%，C組竇性心動(dòng)過(guò)緩占54.17%，與以往的調(diào)查結(jié)果類(lèi)似[10]。

本研究結(jié)果表明，研究組在用藥后、插管前后、手術(shù)切皮時(shí)心率明顯低于對(duì)照組，研究組的血壓在用藥前后和插管前后也顯著低于對(duì)照組，右美托咪定降低了插管和手術(shù)切皮創(chuàng)傷中的應(yīng)激反應(yīng)，與其他研究結(jié)果一致[15-17]。試驗(yàn)組使用右美托咪定后顯著心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。有研究報(bào)告稱(chēng)一般人群使用右美托咪定有高達(dá)42%的心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率[4]，Klinger等在一項(xiàng)15 656例非心臟手術(shù)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，使用右美托咪定的患者比其他患者接受更多的去氧腎上腺素或阿托品(23% vs 15%，P<0.0001)[18]。但高原脫適應(yīng)期的人群基礎(chǔ)心率有高達(dá)50%以上者心動(dòng)過(guò)緩，因此本研究比較的是用藥后顯著心動(dòng)過(guò)緩(HR≤45次/min)的發(fā)生率，結(jié)果是使用右美托咪定后顯著心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率達(dá)到21.3%，雖未導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂，但需要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)并及時(shí)使用小劑量阿托品處理。表明右美托咪定用于基礎(chǔ)心率較低的高原人群確實(shí)增加了顯著心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率，雖然使用小劑量的藥物能逆轉(zhuǎn)，但應(yīng)慎用于初到平原的高原脫適應(yīng)期的患者，使用時(shí)更應(yīng)注意基礎(chǔ)心率，使用過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖，及時(shí)使用提升心率的藥物，以防出現(xiàn)極度心動(dòng)過(guò)緩或誘發(fā)傳導(dǎo)阻滯危及生命。

本研究右美托咪定組低血壓的發(fā)生率高于對(duì)照組，經(jīng)麻黃堿治療后糾正。值得注意的是，世居高原人群由于長(zhǎng)期缺氧導(dǎo)致血管彈性降低，對(duì)血壓的調(diào)控性更差，同時(shí)缺氧導(dǎo)致血液粘稠度增高，若長(zhǎng)時(shí)間低血壓或血壓波動(dòng)過(guò)大可致術(shù)中更易出現(xiàn)心腦血管意外[19]。因此高原脫適應(yīng)期的患者在使用右美托咪定時(shí)應(yīng)嚴(yán)密、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)變化，禁忌快速給藥，常規(guī)備齊調(diào)節(jié)血壓的藥物，縮短低血壓時(shí)間。

與對(duì)照組比較，右美托咪定組使用負(fù)荷劑量后BIS明顯下降，鎮(zhèn)靜程度加深，右美托咪定用于高原脫適應(yīng)期的藏族患者同樣具有較強(qiáng)的輔助作用。同時(shí)，不會(huì)延長(zhǎng)拔管時(shí)間和清醒時(shí)間，亦不會(huì)影響術(shù)后肝腎功能，與一般人群的研究結(jié)果相似[4，20]。

本研究基于高原脫適應(yīng)期人群的特殊生理特征及右美托咪定的藥理特點(diǎn)，是目前已知的全球首個(gè)聚焦右美托咪定用于高原脫適應(yīng)期的臨床研究。但本研究為單中心研究，缺乏同條件下平原患者病例的對(duì)照研究，存在一定局限性，但對(duì)處于高原脫適應(yīng)期的藏族患者全麻期間使用右美托咪定的用藥安全仍具指導(dǎo)意義。較少接收高原患者的平原醫(yī)院可能對(duì)高原脫適應(yīng)期間的生理變化及麻醉用藥缺乏經(jīng)驗(yàn)，本研究或許會(huì)提供一點(diǎn)指導(dǎo)意見(jiàn)，期待更多高原脫適應(yīng)期的臨床研究來(lái)完善這一研究。

綜上所述，右美托咪定輔助用于高原脫適應(yīng)期藏族患者全身麻醉時(shí)會(huì)增加顯著心動(dòng)過(guò)緩和低血壓的發(fā)生率，雖然使用小劑量提升心率和血壓的藥物后可逆，但右美托咪定仍應(yīng)慎用于高原脫適應(yīng)期的藏族患者。