氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與智力及癲癇的關(guān)系

漆明

摘要：神經(jīng)遞質(zhì)在癲癇（EP）的發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，目前發(fā)現(xiàn)與EP關(guān)系密切的神經(jīng)遞質(zhì)有抑制性氨基酸（IAAs）和興奮性氨基酸（EAAs），兩類神經(jīng)遞質(zhì)在體內(nèi)平衡的改變不但與EP的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，還與EP患者的智力（IQ）缺損存在一定的關(guān)系。為進(jìn)一步闡明氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)在EP的發(fā)生及智力損傷中的作用機(jī)理，本文就氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與IQ和EP的關(guān)系作一綜述。

關(guān)鍵詞：癲癇;谷氨酸;天冬氨酸;甘氨酸;γ-氨基丁酸;智力

中圖分類號(hào)：R742.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.010

文章編號(hào)：1006-1959（2019）20-0033-04

Relationship Between Amino Acid Neurotransmitters and Intelligence and Epilepsy

QI Ming

Abstract：Neurotransmitters play an important role in the development of epilepsy （EP）. It has been found that neurotransmitters closely related to EP have inhibitory amino acids （IAAs） and excitatory amino acids （EAAs） ， the balance of the two types of neurotransmitters in the body is not only related to the development of EP， but also the intelligence of EP patients （IQ）.There is a certain relationship between defects. In order to further elucidate the mechanism of action of amino acid neurotransmitters in EP and mental damage， this paper reviews the relationship between amino acid neurotransmitters and IQ and EP.

Key words：Epilepsy;Glutamate;Aspartic acid;Glycine;γ-aminobutyric acid;Intelligence

癲癇（epilepsy，EP）患者存在智力（IQ）下降現(xiàn)象，主要體現(xiàn)在語(yǔ)言水平、學(xué)習(xí)水平、瞬時(shí)注意力及記憶力降低等方面，其主要影響因素包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）興奮性遞質(zhì)的過(guò)多釋放、癇樣放電，致使神經(jīng)功能出現(xiàn)異常。大腦中各類神經(jīng)遞質(zhì)相互影響，共同維持神經(jīng)元穩(wěn)定，一旦神經(jīng)元穩(wěn)定被打破，可能導(dǎo)致EP發(fā)作及IQ下降。體內(nèi)抑制性氨基酸遞質(zhì)如γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）和興奮性氨基酸遞質(zhì)如谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）的失衡與EP的發(fā)生及其IQ改變有關(guān)。為進(jìn)一步闡明氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)在EP的發(fā)生及IQ損傷中的作用機(jī)理，現(xiàn)就Glu、Asp、Gly和GABA與EP和IQ的關(guān)系作一綜述。

1 EP患者智力與氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系

EP患者存在認(rèn)知障礙，包括注意力、警覺(jué)性、精神運(yùn)動(dòng)速度及其他的認(rèn)知功能的損害，如記憶力及智力下降等現(xiàn)象。神經(jīng)遞質(zhì)參與維系腦部血液的循環(huán)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的功能起著重要的介導(dǎo)作用。血漿和腦中氨基酸絕對(duì)水平之間存在一定的差異，但由于血腦屏障（BBB）的存在，BBB中的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)能夠?qū)⒀獫{氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦，同時(shí)能夠?qū)⒛X中神經(jīng)遞質(zhì)類氨基酸（GABA、Asp和Gly等）逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至血液[1]。由于靜脈血和腦脊液內(nèi)氨基酸水平存在著一定的相關(guān)性[2]，因此了解神經(jīng)遞質(zhì)在中樞系統(tǒng)的作用和EP患者智力的關(guān)系及其在血漿中的濃度變化，對(duì)于研究EP的發(fā)生機(jī)理有重要意義。

劉張等[3]采用韋氏兒童智力量表對(duì)癲癇患兒和正常兒童進(jìn)行測(cè)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癲癇患兒在總智商及4個(gè)分測(cè)驗(yàn)得分均低于正常兒童。孫振曉[4]對(duì)53例EP患者采用修訂的韋氏成人智力量表（WAIS-RC）進(jìn)行測(cè)評(píng)發(fā)現(xiàn)，EP患者VIQ、PIQ和FIQ低于正常人群;彭海峰等[5]對(duì)40例EP患者進(jìn)行智力測(cè)定發(fā)現(xiàn)，總智商偏低（FIQ≤89）患者占35%。孟景曄[6]研究結(jié)果顯示，EP患者智力狀況主要與腦脊液GABA含量、文化程度、發(fā)作類型呈正相關(guān)，與患者年齡呈負(fù)相關(guān)，其中GABA含量對(duì)言語(yǔ)智商（VIQ）、操作智商（PIQ）、總智商（FIQ）影響作用明顯。

谷氨酸（Glu）受體分為離子型和代謝型受體2類。其中離子型受體包括3個(gè)亞型，即NMDA亞型、AMPA亞型、KA（海人草酸）亞型，各型受體均不同程度地介入了學(xué)習(xí)記憶的形成和維持過(guò)程。其中NMDA受體被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶中的關(guān)鍵物質(zhì)，與學(xué)習(xí)、記憶過(guò)程有關(guān)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）是一種可塑性中樞神經(jīng)系統(tǒng)模式。有研究表明[7]，大腦海馬LTP是記憶形成和鞏固過(guò)程，是神經(jīng)元活動(dòng)的客觀指標(biāo)。神經(jīng)元內(nèi)的NMDA受體在海馬發(fā)育早期參與了LTP的建立;且一定強(qiáng)度和頻率的電刺激使Glu能突觸的后膜去極化移開(kāi)，并阻止Ca2+內(nèi)流的Mg2+，使NMDA受體通道復(fù)合體的Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流并觸發(fā)神經(jīng)元內(nèi)一系列生化反應(yīng)，最終改變突觸后膜的性質(zhì)，建立LTP。Wilson MA等[8]研究報(bào)道，NMDA受體的激活，引起腦內(nèi)細(xì)胞外GLU濃度的升高，進(jìn)而促進(jìn)學(xué)習(xí)訓(xùn)練后大鼠LTP的形成。當(dāng)Glu遞質(zhì)釋放后，通過(guò)激活NMDA受體，可以誘導(dǎo)LTP的形成，從而對(duì)學(xué)習(xí)、記憶行為進(jìn)行調(diào)節(jié)。

2興奮性氨基酸與EP

2.1 Glu及其受體 ?作為介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸反應(yīng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，Glu及其受體在大腦中分布最廣。NMDA受體活性調(diào)節(jié)紊亂是癲癇和缺血等發(fā)育中神經(jīng)元疾病的基礎(chǔ)[9，10]。Glu離子型受體由NMDA受體與非NMDA受體組成[9]，NMDA受體可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活，樹(shù)突、軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育及突觸可塑性，影響神經(jīng)元回路的形成及學(xué)習(xí)、記憶過(guò)程，該型受體是通過(guò)受體激活直接使離子通道開(kāi)放;代謝型受體通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)膜上G蛋白和第二信使系統(tǒng)間接使離子通道開(kāi)放[11]。

EP是由多種原因所致的腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)失衡，突出表現(xiàn)為興奮性神經(jīng)活動(dòng)絕對(duì)或相對(duì)亢進(jìn)，而引發(fā)的慢性反復(fù)發(fā)作性腦功能失調(diào)綜合征。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致胞外興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu升高或同時(shí)伴有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA降低，其激活增生是EP腦中普遍存在的病理特征。EP發(fā)作以腦神經(jīng)元異常放電為主要特征，其頻繁發(fā)作導(dǎo)致腦神經(jīng)元進(jìn)行性損傷，從而導(dǎo)致疾病的加劇發(fā)展。Glu或Glu類似物引起的EP發(fā)作和神經(jīng)元丟失與人類顳葉EP相似，說(shuō)明胞外Glu升高是EP產(chǎn)生的一個(gè)決定性因素。EP患者腦內(nèi)Glu水平升高的主要原因是由于EP患者腦內(nèi)激活的星型膠質(zhì)細(xì)胞中與Glu谷氨酰胺循環(huán)相關(guān)酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能丟失或降低，引起胞外Glu的蓄積所致[12]。在突觸傳遞過(guò)程中，Glu及其受體參與了神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞，調(diào)節(jié)多種形式的神經(jīng)元和行為舉止的可塑性以及腦發(fā)育過(guò)程中多種形式的學(xué)習(xí)和記憶等[13]。

目前研究認(rèn)為Glu既可導(dǎo)致EP發(fā)作，又可能在EP的繼發(fā)性腦損害中起重要作用。Glu完成興奮性突觸傳遞及其他生理作用的過(guò)程為，存在于神經(jīng)末梢突觸前膜囊泡中的Glu主要通過(guò)末梢去極化時(shí)釋放到突觸間隙，作用于突觸后膜GluRs，進(jìn)而參與神經(jīng)元信號(hào)傳遞、影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)元可塑性及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)等，多余的Glu則通過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元攝取而終止其作用。而在病理?xiàng)l件下，Glu則通過(guò)興奮GluRs介導(dǎo)神經(jīng)毒性作用，產(chǎn)生興奮性毒性，引起神經(jīng)系統(tǒng)缺血、外傷以及神經(jīng)紊亂或經(jīng)退行性變。在原發(fā)性EP患者或基因突變EP小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)血清Glu水平增加，同時(shí)腦組織中Glu受體數(shù)目的增加。Glu促進(jìn)EP發(fā)作的機(jī)理可能有：①通過(guò)與神經(jīng)元上的Glu受體結(jié)合，介導(dǎo)G蛋白耦聯(lián)的離子通道，或與EAAs受體結(jié)合，導(dǎo)致大量的Ca2+和Na+內(nèi)流，而K+、Mg2+則外流，產(chǎn)生去極化，引起EP發(fā)作;②與代謝性Glu受體結(jié)合延長(zhǎng)同步化放電[14]。

姚君茹等[15]通過(guò)戊四唑點(diǎn)燃EP模型研究發(fā)現(xiàn)，Glu的表達(dá)隨著點(diǎn)燃級(jí)別的進(jìn)展呈先增加后降低趨勢(shì)，提示可能是由于Glu早期胞內(nèi)合成增加而后期胞外大量釋放造成EP發(fā)作。細(xì)胞內(nèi)外Glu大量堆積所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞過(guò)度興奮是EP發(fā)作的生理基礎(chǔ)，EAAs對(duì)癇樣放電過(guò)程的誘導(dǎo)、擴(kuò)散及延遲起著主要作用[16]。有研究表明[17，18]，EP發(fā)作時(shí)EAAs/IAAs比值增大、Glu和Asp水平升高、大腦皮質(zhì)和海馬內(nèi)的Glu免疫陽(yáng)性反應(yīng)神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量增多，這可能與EEAs引起的興奮性毒性有關(guān)[19]。凌衛(wèi)明[20]采用反相高效液相色譜熒光檢測(cè)法分布檢測(cè)了EP患者和健康人群血漿中Glu、Asp、Gly及GABA濃度，結(jié)果顯示EP患者血漿中Glu、Asp高于健康人群，Gly低于健康人群，說(shuō)明神經(jīng)遞質(zhì)變化在EP的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。王曉梅等[21]采用高效液相色譜法檢測(cè)特發(fā)性EP患者和正常對(duì)照者腦脊液中GABA、Glu、Asp水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EP患者腦脊液中GABA含量低于正常對(duì)照者，Glu高于正常對(duì)照者，說(shuō)明EP的發(fā)作與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中IAAs與EAAs的失衡相關(guān)。

2.2 Asp及其受體 ?Asp和Gly都屬于非必需氨基酸，可在體內(nèi)合成。Asp主要以受體形式參與神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)，由神經(jīng)元末稍產(chǎn)生和釋放，其含量及合成速度發(fā)生變化可影響腦的功能活動(dòng)，與大腦的識(shí)別、記憶、智能、情緒和警覺(jué)性有關(guān)。Cavalheiro EA等[22]研究報(bào)道，海馬Asp和Glu濃度在普魯卡品（PILO）致癇模型的急性期下降;而由于谷氨酸脫羧酶（GAD）活性下降，導(dǎo)致靜止期GABA合成降低;細(xì)胞外所有氨基酸水平在慢性期增加。徐國(guó)龍[23]研究發(fā)現(xiàn)，PTZ點(diǎn)燃型癲癇大鼠腦內(nèi)Glu、ASP及Gly升高，而GABA降低;經(jīng)柴胡加龍骨牡蠣湯治療后GABA含量升高，而Glu、ASP、Gly降低不顯著，提示癲癇的發(fā)作及柴胡加龍骨牡蠣湯抗癲癇的作用可能與腦內(nèi)ASP、Glu及Gly、GABA的變化有關(guān)。

3抑制性氨基酸與EP

3.1 GABA及其受體 ?目前主要發(fā)現(xiàn)GABA受體有GABAA、GABAB和GABAC 3種，其中GABAA受體與EP關(guān)系最為密切，是腦內(nèi)最普遍最重要的抑制性遞質(zhì)受體。GABA作用于突觸后神經(jīng)元的GABAA受體，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度在早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中增加，突觸后神經(jīng)元去極化，增加了神經(jīng)元的興奮性。GABA的作用隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟又轉(zhuǎn)為抑制性。海馬是組成記憶系統(tǒng)的重要部分，Wang Y等[24]研究表明，海馬各區(qū)域GAD神經(jīng)元及小清蛋白神經(jīng)元的表達(dá)在大鼠發(fā)育早期呈進(jìn)行性增加趨勢(shì)，并且在第2周存在一個(gè)發(fā)育高峰;而海馬神經(jīng)元的興奮性增加是由于發(fā)育早期腦缺氧后海馬神經(jīng)元內(nèi)鈣離子的過(guò)度內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載所致。GABAB受體功能異常是導(dǎo)致EP失神發(fā)作的主要原因，可能與GABAB受體激活能產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間超極化引起丘腦皮層環(huán)路中同步放電有關(guān)。田發(fā)發(fā)等[25]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在EP發(fā)作期，顳區(qū)腦組織GABA濃度增高，發(fā)作間期雖有所下降，但仍高于間歇期。Ding R等[26]在海人酸致癇模型中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外液GABA水平在海馬CAl、CA3區(qū)濃度增加。孟大偉等[27]采用微透析及高效液相法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，海人酸誘發(fā)顳葉EP急性、靜止期及慢性期大鼠海馬區(qū)細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)在急性期Glu/GABA明顯增高，興奮性與抑制性遞質(zhì)明顯失衡。其興奮毒性作用在急性期引起PKC介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致突觸前末梢釋放大量的Glu，使細(xì)胞外Glu濃度升高，增強(qiáng)了神經(jīng)元的興奮性。因此，海馬CA3區(qū)興奮性與抑制性氨基酸類遞質(zhì)失衡可能是EP發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。

3.2 Gly ?Gly受體是氯離子選擇性跨膜通道，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)快速抑制性神經(jīng)傳遞的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)Gly激活受體時(shí)可引起氯離子通道開(kāi)放，進(jìn)而引起神經(jīng)元超極化。Gly還能阻止由興奮性遞質(zhì)引起的去極化和神經(jīng)元開(kāi)放。Gly不僅可以和Gly受體相結(jié)合起興奮或抑制作用，并在特定情況下還可以與NMDA受體相結(jié)合起共同配體的作用。有研究表明[28]，Gly能與GABA交互抑制作用。Gly和Asp都是NMDA受體的天然配體，Asp是NMDA受體的內(nèi)源性激動(dòng)劑，而Gly是其必需的協(xié)同激動(dòng)劑，兩者之間的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)機(jī)制是生理狀態(tài)下NMDA受體功能維持正常的保證，其調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂是造成EP患者神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)性喪失的主要原因。

4總結(jié)

興奮性氨基酸Glu、Asp和抑制性氨基酸GABA、Gly作為神經(jīng)調(diào)控的重要介質(zhì)，其參與了大腦神經(jīng)調(diào)節(jié)活動(dòng)，并與EP的發(fā)展發(fā)生及智力改變存在密切的關(guān)系。EP患者的智力障礙與腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的含量下降或興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的含量增高有關(guān)。目前EP患者智力缺損程度與血漿中氨基酸濃度水平關(guān)系的研究較少。因此，研究EP患者IQ缺損程度與其血漿中Glu、Asp、Gly和GABA濃度的關(guān)聯(lián)性，尋找出能在一定程度上反映EP患者智力缺損程度的血液學(xué)指標(biāo)，為進(jìn)一步研究EP患者智力障礙提供參考依據(jù)，為EP的臨床治療和康復(fù)提供指導(dǎo)。

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收稿日期：2019-4-22;修回日期：2019-5-16

編輯/杜帆