薏苡仁油抗消化系腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究

張明發(fā) 沈雅琴

(上海美優(yōu)制藥有限公司，上海 201423)

薏苡仁油及其制劑康萊特注射液（含薏苡仁油10%），于1995年被批準(zhǔn)為二類中藥新藥。批準(zhǔn)的適應(yīng)證為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌及原發(fā)性肝癌。最近我們已對(duì)薏苡仁油治療肺癌和肝癌的作用作了再評(píng)價(jià)[1-2]。本文綜述其抗肝癌以外的其他消化系腫瘤作用，以擴(kuò)大薏苡仁油抗癌的臨床新適應(yīng)證。

1 抗消化系腫瘤的基礎(chǔ)研究

1.1 胃癌

用噻唑藍(lán)還原法（MTT）測(cè)得薏苡仁油對(duì)人胃癌MKN28細(xì)胞增殖的半數(shù)抑制濃度(IC50)為2.14 g/L[3]。給皮下接種小鼠胃癌SGC-790細(xì)胞小鼠腹腔注射薏苡仁油1.25 g/kg，qd×10 d，瘤重生長抑制率為47.2%，使胃癌增殖細(xì)胞核抗原陽性表達(dá)率明顯下降（38%）、凋亡指數(shù)由對(duì)照組的1.12%顯著上升到2.11%[4]。薏苡仁油中的活性成分薏苡仁酯（coixenolide）濃度和時(shí)間依賴性抑制胃癌BGC-823細(xì)胞增殖，薏苡仁酯還通過下調(diào)CD44、CD133表達(dá)，降低胃癌細(xì)胞黏附、侵襲及遷移能力[5]。

1.2 結(jié)腸癌

靜脈注射薏苡仁油 0.625、1.25 g/kg，qd×7 d，對(duì)移植于裸鼠的人結(jié)腸癌M7609細(xì)胞有明顯抑制作用，腫瘤生長抑制率分別為35.7%、57.1%。用MTT法測(cè)得薏苡仁油對(duì)人結(jié)腸癌SW1116細(xì)胞、WiDr細(xì)胞和Colo205細(xì)胞生長的IC50分別為4.51、8.59和40.0 g/L。末端脫氧酰轉(zhuǎn)移酶法（TUNEL法）檢測(cè)凋亡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，薏苡仁油在低濃度（1 g/L）時(shí)可誘導(dǎo)SW1116細(xì)胞發(fā)生凋亡，但隨著濃度增高，凋亡百分比下降而細(xì)胞壞死發(fā)生率增加[3]。盡管Colo205細(xì)胞對(duì)薏苡仁油敏感性低，但經(jīng)低于IC50濃度薏苡仁油預(yù)處理過的Colo205細(xì)胞對(duì)融合蛋白介導(dǎo)的超抗原依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用更為敏感。由于薏苡仁油并不影響Colo205細(xì)胞表面分子ICAM-1的表達(dá)，提示其不干擾免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的識(shí)別黏附過程。由于薏苡仁油提高Colo205細(xì)胞內(nèi)Fas mRNA水平并上調(diào)Fas水平蛋白在細(xì)胞表面的表達(dá)，又增強(qiáng)抗Fas抗體殺傷Colo205細(xì)胞的作用。提示薏苡仁油上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面具有功能性的Fas水平，產(chǎn)生生物治療增敏作用[6]。臺(tái)灣學(xué)者從薏苡仁麩的乙酸乙酯可溶部位中分離到5種內(nèi)酰胺類活性成分（coixspirolactam A、B、C，coixlactam，methyldioxindole-3-acetate），它們抗人結(jié)腸癌HT-29和Colo205細(xì)胞增殖的IC50值在28.6～72.6 mg/L之間[7]。

臺(tái)灣學(xué)者報(bào)告[8]大鼠喂飼含10%、20%和40%的薏苡仁飼料可顯著減少致癌劑氧化偶氮甲烷誘發(fā)結(jié)腸異常隱窩病灶數(shù)（減少26%～32%，無量效關(guān)系），雖也抑制結(jié)腸腫瘤的誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶表達(dá)，但不明顯減少氧化偶氮甲烷致結(jié)腸腫瘤發(fā)生，提示薏苡仁抑制化學(xué)性致癌劑的早期結(jié)腸癌發(fā)生，但不抑制腫瘤形成。薏苡仁麩的乙酸乙酯可溶部位抑制1，2-二甲基肼誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸癌發(fā)生作用最好，防止腫瘤發(fā)生前黏蛋白耗竭灶形成，下調(diào)RAS和Ets2癌基因，上調(diào)與細(xì)胞周期有關(guān)的Wee1a基因，抑制結(jié)腸環(huán)氧化酶-2(COX-2)蛋白表達(dá)，通過抑制慢性炎癥，延遲癌發(fā)生[9]。

1.3 胰腺癌

上海瑞金醫(yī)院消化科[10-12]采用一系列體外實(shí)驗(yàn)手段探討了薏苡仁油誘導(dǎo)人胰腺癌PaTu-8988細(xì)胞凋亡的作用及其機(jī)制。他們用MTT法證明薏苡仁油濃度依賴性（0.1～2 g/L）和時(shí)間依賴性地抑制PaTu-8988細(xì)胞增殖。在薏苡仁油作用下，胰腺癌細(xì)胞呈凋亡特征改變：光鏡觀察顯示凋亡細(xì)胞變圓、體積縮小、Hoechst33285熒光強(qiáng)染、TUNEL標(biāo)記陽性、DNA凝膠電泳呈現(xiàn)細(xì)胞凋亡的特征性梯狀DNA條帶。2 g/L薏苡仁油作用24、48和72 h后，流式細(xì)胞儀DNA直方圖上出現(xiàn)亞二倍體凋亡峰，細(xì)胞凋亡率呈時(shí)間依賴性提高，分別為（7.1±0.6）%、（11.3±0.3）%和（15.1±2.9）%，均顯著高于對(duì)照組的（2.4±1.1）%。透射電鏡觀察顯示，凋亡早期主要是線粒體嵴斷裂等結(jié)構(gòu)改變，后期則出現(xiàn)典型的凋亡征象，如核固縮、染色質(zhì)凝集靠近核膜和凋亡小體形成。他們又用凋亡基因芯片試劑盒、RT-PCR和蛋白印跡檢測(cè)技術(shù)作了進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)薏苡仁油2 g/L濃度作用于PaTu-8988細(xì)胞24 h后，在96條有關(guān)凋亡的目的基因中，共有17條基因表達(dá)發(fā)生大于3倍的顯著變化，其中表達(dá)上調(diào)基因12條，下調(diào)基因5條，這些轉(zhuǎn)錄差異基因主要為Bcl-2家族、p53家族、半胱氨酸蛋白酶家族和腫瘤壞死因子受體超家族基因。蛋白印跡檢測(cè)表明在薏苡仁油作用下，PaTu-8988細(xì)胞中Bcl-2蛋白表達(dá)最先明顯減少，而Bas蛋白表達(dá)明顯增多，p53和磷酸化p53蛋白及具有酶活性的半胱氨酸蛋白酶-3蛋白表達(dá)都隨著藥物作用時(shí)間延長不斷增加，這些基因蛋白水平的表達(dá)與基因芯片檢測(cè)結(jié)果基本一致，使促凋亡基因表達(dá)增加，抑凋亡基因表達(dá)減少。

王偉等[13]給荷人胰腺癌PC-3細(xì)胞裸鼠靜脈注射薏苡仁油2.5 g/kg，qd×14 d，共4個(gè)療程。不僅顯著減小PC-3移植瘤體積，與5-氟尿嘧啶聯(lián)用還可對(duì)縮小腫瘤體積產(chǎn)生協(xié)同作用。流式細(xì)胞儀測(cè)得薏苡仁油組裸鼠體內(nèi)的胰腺癌細(xì)胞凋亡率為（12.9±2.0）%，明顯高于對(duì)照組的（3.4±0.6）%，與5-氟尿嘧啶聯(lián)用，凋亡率進(jìn)一步提高，且明顯高于二藥的單用組。免疫組化染色觀察到薏苡仁油組明顯抑制PC-3細(xì)胞的Bcl-2蛋白和血管內(nèi)皮生長因子的陽性表達(dá)率，不影響B(tài)as蛋白陽性表達(dá)率。薏苡仁油與5-氟尿嘧啶聯(lián)用僅對(duì)Bcl-2蛋白陽性表達(dá)抑制產(chǎn)生協(xié)同作用。

體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，薏苡仁油濃度依賴性抑制人胰腺癌BxPC-3細(xì)胞增殖，2 g/L濃度組作用最佳，有效作用最佳時(shí)間段在36 h左右，并顯著上調(diào)白細(xì)胞介素-18（IL-18）表達(dá)[14]。

腹腔注射薏苡仁油0.625～2.5 g/kg，在劑量依賴性地抑制S180肉瘤增殖的同時(shí)，也劑量依賴性地減少肉瘤內(nèi)微血管數(shù)及瘤體血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)[15]。體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1 g/L濃度薏苡仁油也抑制正常大鼠離體主動(dòng)脈中新生微血管數(shù)量增加[16]。推測(cè)抑制腫瘤內(nèi)血管形成可能也是薏苡仁油抗消化系腫瘤的作用機(jī)制之一。

1.4 提高荷瘤動(dòng)物免疫功能

除上述直接針對(duì)消化系腫瘤的作用機(jī)制外，薏苡仁油也通過提高機(jī)體免疫功能扼殺腫瘤細(xì)胞。薏苡仁油在體外對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用，對(duì)小鼠自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）有激活作用。給小鼠連續(xù)7 d腹腔注射薏苡仁油0.625、1.25 g/kg，都可明顯提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞的功能。給荷瘤（小鼠白血病L1210細(xì)胞）小鼠靜脈注射7 d薏苡仁油0.625、1.25、2.5 g/kg，都能劑量依賴性地促進(jìn)荷瘤小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖、NK細(xì)胞活性和刀豆球蛋白A誘導(dǎo)脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-2。無論有無脂多糖誘導(dǎo)，薏苡仁油都可濃度依賴性地促進(jìn)體外小鼠巨噬細(xì)胞合成和分泌IL-1。給小鼠靜脈注射或灌胃7 d薏苡仁油2.5 g/kg也都能促進(jìn)脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞合成和分泌IL-1，對(duì)抗腹腔注射環(huán)磷酰胺抑制巨噬細(xì)胞合成和分泌白介素-1的作用，對(duì)三尖杉酯堿和環(huán)磷酰胺引起的白細(xì)胞減少都有升高作用[3]。灌胃薏苡仁油2.5、5、10 mL/kg，7或10 d，劑量依賴性地促進(jìn)荷瘤（肺癌Lewis細(xì)胞）小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖、NK細(xì)胞活性和刀豆球蛋白A誘導(dǎo)脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，升高被環(huán)磷酰胺減少的荷瘤（肉瘤S180細(xì)胞）小鼠白細(xì)胞數(shù)[17]。當(dāng)荷瘤（小鼠肺腺癌LA795細(xì)胞）小鼠進(jìn)入惡病質(zhì)狀態(tài)時(shí)腹腔注射薏苡仁油5 g/kg×7 d，能明顯阻止癌癥惡病質(zhì)小鼠體重下降、增加攝食量、延長生存期、延緩腫瘤生長、下降被進(jìn)一步升高的血清腫瘤壞死因子和IL-1水平，但升高IL-6水平，明顯升高被進(jìn)一步抑制的脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)和NK細(xì)胞的活性[18-19].

從癌癥病人惡性胸水中分離出自體瘤細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞（即腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）并傳代培養(yǎng)。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞在培養(yǎng)液內(nèi)7 d左右相繼死亡，而薏苡仁油（最適濃度為24 g/L）可使腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞體外長期存活（＞17 d），在10 d內(nèi)使此T淋巴細(xì)胞持續(xù)擴(kuò)增，并在11～15 d保持較高水平，擴(kuò)增后的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞對(duì)體外病人自體瘤細(xì)胞和人紅白血病K562細(xì)胞的殺傷活性顯著高于新鮮采集的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。給每只腹腔內(nèi)荷小鼠肝癌腹水型Hepa細(xì)胞小鼠，隔天腹腔注射106個(gè)用薏苡仁油擴(kuò)增后的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（共3次），此組荷瘤小鼠生長期明顯延長，生命延長率為17.3%。作用類似于重組IL-2，具有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)功能。說明薏苡仁油提高機(jī)體免疫功能也是其抗腫瘤的機(jī)制之一[20]。

2 臨床聯(lián)合用藥治療消化系腫瘤

2.1 治療胰腺癌

12例Ⅲ～Ⅳ期晚期胰腺癌，均已失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，靜脈注射薏苡仁油10 g（即10%康萊特注射液100 mL），qd×20 d，間隔10 d重復(fù)，并聯(lián)用生長抑素奧曲肽0.1 mg，ih，bid，用至腫瘤有進(jìn)展證據(jù)時(shí)停藥。癌灶緩解率僅1例（8%），中位數(shù)生長期為6個(gè)月，有1例已存活2年。用藥2個(gè)月、4個(gè)月的臨床受益評(píng)價(jià)：疼痛緩解率為58.3%(7/12)，卡氏行為狀況評(píng)分提高20分者占41.7%(5/12)，體重增加者占33.3%(4/12)，75%(9/12)病人全身狀況得以改善。治療后病人的T淋巴細(xì)胞亞群CD4和CD4/CD8值明顯提高[21]。薏苡仁油聯(lián)合低劑量順鉑和5-氟尿嘧啶治療12例晚期胰腺癌也獲得類似結(jié)果：癌灶緩解率16.7%(2/12)，7例疼痛減輕、行為狀況評(píng)分提高和體重增加，臨床受益率為58.3%，治療后NK細(xì)胞活性、CD3、CD4和CD4/CD8值均較治療前明顯提高[22]。單獨(dú)應(yīng)用薏苡仁油的晚期胰腺癌病人的疼痛緩解率僅為33.3%(5/15)[3]。

2.2 治療食管癌

31例Ⅲ ～Ⅳ期晚期食管癌對(duì)照組行放化療方案治療：化療用亞葉酸鈣＋5-氟尿嘧啶＋順鉑，化療開始后5～7 d開始放療。33例Ⅲ～Ⅳ期晚期食管癌治療組：在對(duì)照組放化療基礎(chǔ)上加用薏苡仁油10 g，ivgtt，qd×21 d，共3個(gè)療程。加用薏苡仁油組癌灶緩解率為51.5%(17/33)，高于對(duì)照組的41.9%(13/31)，但無顯著性差異，而卡氏生存質(zhì)量提高和疼痛緩解例數(shù)百分率都明顯高于放化療對(duì)照組。薏苡仁油可顯著對(duì)抗放化療引起的病人外周血白細(xì)胞數(shù)和肝功能下降的毒副作用[23]。蘭立群等[24]也報(bào)道了類似結(jié)果。單獨(dú)應(yīng)用薏苡仁油的晚期食管癌病人的疼痛緩解率為84.6%(22/26)[3]。

2.3 治療胃腸道腫瘤

22例胃癌（Ⅱ～Ⅲ期占77.3%）術(shù)前選擇性動(dòng)脈灌注FMD化療方案及薏苡仁油20 g后，75%以上病人的臨床癥狀得到緩解，部分病人出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲減退，多在5 d內(nèi)恢復(fù)，但T淋巴細(xì)胞亞群值仍明顯降低，80%病人出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)暫時(shí)降低，1周內(nèi)恢復(fù)正常。動(dòng)脈灌注后7～10 d內(nèi)手術(shù)，對(duì)手術(shù)、手術(shù)后恢復(fù)、切口愈合等均無直接影響。如在動(dòng)脈灌注后每日靜脈滴注薏苡仁油10 g×7 d，則能糾正化療引起的免疫功能低下[25]。姜祖光等[26]報(bào)告薏苡仁油加化療（FAM方案）治療胃癌的總有效率為87%，明顯高于單純化療對(duì)照組的69%。單獨(dú)應(yīng)用薏苡仁油的晚期胃癌病人的疼痛緩解率為89.6%(43/48)[3]。

37例中、晚期胃癌或結(jié)直腸癌接受化療作為對(duì)照組（其中行根治性手術(shù)26例，不能手術(shù)或復(fù)發(fā)11例）。43例中、晚期胃癌或結(jié)直腸癌（其中行根治性手術(shù)29例，不能手術(shù)或復(fù)發(fā)14例）除接受化療外還靜脈滴注薏苡仁油20 g，qd×21 d。加用薏苡仁油組的癌灶緩解率為35.7%(5/14)，高于單純化療對(duì)照組的27.3%(3/11)，但兩組間無顯著性差異。而卡氏評(píng)分提高的例數(shù)和疼痛緩解例數(shù)百分率分別為88.4%(38/43)和83.7%(36/43)，均明顯高于對(duì)照組的 54.0%(20/37)和 59.4%(22/37)[27]。

50例胃癌和結(jié)直腸癌病人手術(shù)前外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD4/CD8值都明顯低于正常人對(duì)照組，而血清可溶性白介素-2受體顯著高于正常人對(duì)照組。手術(shù)3周后病人（28例）的 CD3、CD4、CD4/CD8水平顯著升高，而可溶性白介素-2受體水平顯著下降。22例手術(shù)后1d開始靜脈滴注薏苡仁油 10 g，qd×20 d的病人 CD3、CD4、CD4/CD8水平又明顯高于單純手術(shù)組，可溶性白介素-2受體水平又明顯低于單純手術(shù)對(duì)照組，使這些免疫指標(biāo)恢復(fù)接近正常人水平[28]。在大腸癌手術(shù)后病人中再次觀察到薏苡仁油提高上述免疫功能作用[29]。單獨(dú)應(yīng)用薏苡仁油的晚期大腸癌病人的疼痛緩解率為87.0%(20/23)[3]，使病人外周血NK細(xì)胞活性明顯提高并持續(xù)在高水平狀態(tài)[30]。

3 結(jié)束語

體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)薏苡仁油誘導(dǎo)消化系腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；抑制腫瘤組織內(nèi)血管形成，減少營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)從而抑制腫瘤生長。與化療藥相反，薏苡仁油可提高荷瘤動(dòng)物的免疫功能。在臨床上，薏苡仁油與化療藥聯(lián)合應(yīng)用治療食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和肝癌，均可提高病人卡氏生命質(zhì)量評(píng)分和疼痛緩解率，提高病人低下的免疫功能，使外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD4/CD8水平及NK細(xì)胞活性顯著提高，具有良好的開發(fā)前景。

活化過氧化物酶體增殖因子激活受體(PPARs)，可穩(wěn)態(tài)平衡糖、脂代謝，可產(chǎn)生抗炎、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制生長的抗腫瘤等生物活性。薏苡仁油有降糖降脂[31]和抗腫瘤作用。已從薏苡仁中分離到6種PPARs激動(dòng)劑，它們都屬羥基不飽和脂肪酸：13-羥基-(9E，11E)-十八碳二烯酸、9-羥基-(10E，12E)-十八碳二烯酸、9-羥基-(10E)-十八碳烯酸、10-羥基-(8E)-十八碳烯酸、8-羥基-(9E)-十八碳烯酸和11-羥基-(9Z)-十八碳烯酸，其中9-羥基-(10E，12E)-十八碳二烯酸是最強(qiáng)的 PPARγ激動(dòng)劑[32-33]。這些羥基不飽和脂肪酸可能也是薏苡仁油中的抗腫瘤活性成分，但此推測(cè)尚需通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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