經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生及危險因素的分析

張倩，張文佳，王墨揚，王旭，葉蘊青，宋光遠(yuǎn)，趙振燕，周政，牛冠男，吳永健

對于外科手術(shù)治療風(fēng)險高及存在禁忌證的主動脈瓣重度狹窄患者而言，經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）是一項新的革命性的治療方式。隨著技術(shù)的革新，和多項大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)果的公布，TAVR 的應(yīng)用開始向中低?；颊咄七M(jìn)[1-2]。鑒于行TAVR 的患者多數(shù)高齡虛弱，合并癥較多，為了更好權(quán)衡患者的獲益，TAVR 術(shù)后并發(fā)癥受到重視。急性腎損傷是TAVR 術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為5%～57%[3-4]，而且與術(shù)后死亡率增加獨立相關(guān)。但是當(dāng)前對于引起TAVR 術(shù)后急性腎損傷的影響因素及臨床特點的分析研究較少，為此本研究回顧分析了我院TAVR 術(shù)后急性與非急性腎損傷患者圍術(shù)期的重要臨床參數(shù)，以就此進(jìn)一步深入了解。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)收集2012 年9 月至2017 年1 月于阜外醫(yī)院行TAVR 治療的126 例患者的臨床資料。排除術(shù)中死亡、器械置入失敗改行外科瓣膜置換術(shù)及術(shù)前14 d 內(nèi)行腎臟替代治療的7 例患者，最終納入119例患者進(jìn)行分析。同時根據(jù)患者TAVR 術(shù)后是否發(fā)生急性腎損傷，分為急性腎損傷組（n=27）和非急性腎損傷組（n=92）。

1.2 臨床資料的收集

采集的患者臨床資料包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、體表面積（BSA）、合并癥及個人史[高血壓、高脂血癥、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺?。–OPD）、慢性腎功能不全、外周血管疾病、既往腦血管事件、吸煙史、既往經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）史、既往冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）史]，NYHA 心功能分級，超聲心動圖所示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP），術(shù)前和術(shù)后血肌酐（SCr）、術(shù)后尿量、術(shù)前肌鈣蛋白I（TnI）及術(shù)后72 h 內(nèi)峰值TnI，對比劑用量、手術(shù)時間、手術(shù)入路、手術(shù)麻醉方式選擇、術(shù)中致命及主要出血事件和術(shù)中主要及次要血管并發(fā)癥。

1.3 急性腎損傷及腎功能恢復(fù)的定義

TAVR 術(shù)后急性腎損傷及分期根據(jù)瓣膜學(xué)術(shù)聯(lián)盟-2 標(biāo)準(zhǔn)（VARC-2）[5]定義：1 期：術(shù)后7 d 內(nèi)SCr升高至少0.3 mg/dl（＞26.4 mmol/L）或者尿量＜0.5 ml/（kg·h）大于6 h 但小于12 h；2 期：術(shù)后7 d 內(nèi)SCr 是基線水平SCr 的2～2.9 倍，或者尿量＜0.5 ml/（kg·h）大于12 h 小于24 h；3 期：術(shù)后7 d 內(nèi)SCr 是基線水平SCr 3 倍以上，或者SCr＞4.0 mg/dl（＞354 mmol/L），或者急性增加至少0.5 mg/dl（44 mmol/L）或者尿量＜0.3 ml/（kg·h）大于24 h，或者無尿大于12 h 或開始腎臟替代治療。本研究由于尿量記錄不完整只采取SCr 診斷標(biāo)準(zhǔn)；基線水平SCr 是指患者急性腎損傷發(fā)生前3 個月穩(wěn)定狀態(tài)時獲得的SCr 測量值。

腎功能完全恢復(fù)定義為出院時無急性腎損傷；腎功能部分恢復(fù)定義為雖仍有急性腎損傷但無需替代治療；腎功能未恢復(fù)定義為出院時仍需要腎臟替代治療。慢性腎功能不全定義采用2012 年KDIGO指南[6]：（1）腎損傷（血、尿成分異常，或影像學(xué)檢查異常，或病理學(xué)檢查異常）≥3 個月，有或無估算腎小球濾過率（eGFR）異常；（2）eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）≥3 個月，有或無腎損傷證據(jù)。滿足其中1 條即可診斷慢性腎功能不全。eGFR 采用2009 年慢性腎臟病流行病學(xué)（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公 式[7]。男 性eGFR[ml/（min·1.73 m2）]=141×[SCr（mg/dl）/0.9]a×（0.993）年 齡（a：SCr≤0.9 mg/dl 時 為-0.411；SCr＞0.9 mg/dl 時 為-1.209）；女 性eGFR[ml/（min·1.73 m2）]=144×[SCr（mg/dl）/0.7]a×（0.993）年齡（a：SCr≤0.7 mg/dl 時 為-0.329；SCr＞0.7 mg/dl 時為-1.209）。

1.4 術(shù)中致命及主要出血事件、術(shù)中主要及次要血管并發(fā)癥的定義

術(shù)中致命及主要出血事件和術(shù)中主要及次要血管并發(fā)癥均根據(jù)VARC-2 標(biāo)準(zhǔn)定義[5]。其中致命及主要出血并發(fā)癥為：（1）致命出血：致命出血或在關(guān)鍵器官出血，比如顱內(nèi)、脊髓內(nèi)、眼內(nèi)、需要心包穿刺的心包內(nèi)出血，伴骨筋膜室綜合征的肌內(nèi)出血，或出血至低容量性休克，或出血至需要使用血管活性藥物或手術(shù)的嚴(yán)重低血壓。有明顯的出血來源，血紅蛋白下降大于5 g/dl 或輸注全血或紅細(xì)胞大于4 IU。（2）主要出血：明顯出血伴血紅蛋白水平下降至少大于3 g/dl 或需要輸全血或紅細(xì)胞2～3 IU 或需要住院及永久損傷，或需要手術(shù)但未達(dá)到致命或致殘出血標(biāo)準(zhǔn)。

主要血管并發(fā)癥包括：（1）任何主動脈夾層、主動脈破裂、主動脈瓣環(huán)破裂、左心室穿孔或新發(fā)心尖室壁瘤或假性室壁瘤。（2）穿刺點或入路相關(guān)血管損傷（夾層、狹窄、穿孔、破裂、動靜脈瘺、假性動脈瘤、血腫、不可逆神經(jīng)損傷、骨筋膜室綜合征、經(jīng)皮閉合裝置失敗）造成死亡、威脅生命的大出血、內(nèi)臟缺血，或神經(jīng)系統(tǒng)損傷。（3）需要手術(shù)或?qū)е虏豢赡娼K末臟器損害的血管來源的遠(yuǎn)端栓塞（非顱內(nèi)）。（4）應(yīng)用計劃外的血管內(nèi)或外科干預(yù)相關(guān)死亡、主要出血、內(nèi)臟缺血或神經(jīng)損傷。（5）患者癥狀體征或血流評估支持操作同側(cè)新發(fā)下肢缺血。（6）穿刺點相關(guān)神經(jīng)損傷需手術(shù)，或出現(xiàn)永久穿刺點相關(guān)神經(jīng)損傷。次要血管并發(fā)癥根據(jù)VARC-2 標(biāo)準(zhǔn)定義包括：（1）入路或者入路相關(guān)血管損傷（夾層、狹窄、穿孔、破裂、動靜脈瘺、假性動脈瘤、血腫、經(jīng)皮吻合裝置失敗）未引起死亡、威脅生命的主要出血，內(nèi)臟缺血或神經(jīng)損傷。（2）末端栓塞需要切開取栓治療，但未造成不可逆終末器官損傷或截肢。（3）任何不在術(shù)前計劃內(nèi)的血管內(nèi)支架或外科手術(shù)干預(yù)但未達(dá)到主要出血并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)的情況。（4）血管修補或需要血管修補（通過外科手術(shù)、超聲指導(dǎo)下壓迫、經(jīng)導(dǎo)管栓塞，或者置入支架）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的連續(xù)型變量以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗或Fisher 精確檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析影響術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷的相關(guān)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料的比較及術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生和恢復(fù)情況

119 例患者平均年齡（77.41±6.24）歲，男性76例（63.9%）；平均胸科協(xié)會危險評分（STS 評分）為（8.42±5.65）分，中位eGFR 為57 ml/（min·1.73 m2）；術(shù)前即合并慢性腎功能不全患者65 例（54.6%），見表1。27 例（22.7%）術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷的患者中，1 期21 例（77.8%），2 期4 例（14.8%），3 期2 例（7.4%）。術(shù)后1 d、2 d、3 d 分別出現(xiàn)14 例（51.9%）、7 例（25.9%）、3 例（11.1%）急性腎損傷；術(shù)后4 d、5 d、7 d 均分別出現(xiàn)1 例（3.7%）急性腎損傷，見圖1。

圖1 TAVR 術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷的時間分布

出院時急性腎損傷組中2 例患者未完全恢復(fù)（7.4%），無患者急性腎損傷完全不恢復(fù)。與非急性腎損傷組相比，急性腎損傷組經(jīng)股動脈入路比例較低，經(jīng)升主動脈入路比例高（P=0.016），經(jīng)局麻麻醉完成手術(shù)比例較低（P=0.036），手術(shù)時間急性腎損傷組明顯較長（P=0.002）、術(shù)后峰值TnI 較高（P=0.048），主要及次要血管并發(fā)癥較多（P＜0.001），見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較[例(%)]

2.2 影響術(shù)后急性腎損傷出現(xiàn)的多因素Logistic 回歸分析（表2）

將單因素Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)意義及重要的變量代入多因素Logistic 回歸分析，代入變量包括eGFR、對比劑用量、手術(shù)時間、主要及次要血管并發(fā)癥。結(jié)果顯示手術(shù)時間（P=0.014）、主要及次要血管并發(fā)癥（P=0.018）是影響術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷的危險因素。雖然在基線資料中，急性腎損傷組患者經(jīng)升主動脈入路者更多，但是在Logistic 回歸分析中該因素的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 影響經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

急性腎損傷是TAVR 術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率在不同研究中差異較大在5%～57%[3-4]，這或與診斷標(biāo)準(zhǔn)各不相同相關(guān)。目前公認(rèn)的TAVR 術(shù)后急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)是2014 年公布的VARC-2 標(biāo)準(zhǔn)，依此標(biāo)準(zhǔn)，本研究中119 例患者中，22.7%術(shù)后發(fā)生急性腎損傷，92.6%為Ⅰ期和Ⅱ期，而且88.9%發(fā)生于術(shù)后72 h 內(nèi)，與既往報道的對比劑相關(guān)腎病發(fā)生率類似。

討論TAVR 術(shù)后急性腎損傷恢復(fù)的研究十分有限，在本研究中92.6%的患者急性腎損傷完全恢復(fù)，高于既往相關(guān)研究的44%的完全恢復(fù)率[8]，這可能與本中心手術(shù)時間較短，主要出血并發(fā)癥的出現(xiàn)較少，大部分患者為經(jīng)股動脈入路，且所有患者均使用碘克沙醇對比劑相關(guān)。

多項研究顯示TAVR 術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷與不良預(yù)后相關(guān)。術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷患者較未出現(xiàn)急性腎損傷患者術(shù)后30 天死亡率增加5～8 倍，1 年死亡率增加3 倍[9-10]。而且，急性腎損傷治療方法有限。因此，明確影響急性腎損傷發(fā)生的因素并及時加以預(yù)防尤為重要。

既往研究顯示術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后多種危險因素可造成TAVR 術(shù)后急性腎損傷，如血流動力學(xué)的不穩(wěn)定、對比劑使用[11]，操作過程中膽固醇碎片的栓塞[3]等。本研究顯示，手術(shù)時間延長、出現(xiàn)主要及次要血管并發(fā)癥是導(dǎo)致急性腎損傷出現(xiàn)的獨立危險因素。這也和目前所推測的急性腎損傷出現(xiàn)的理論基礎(chǔ)一致，手術(shù)時間延長和術(shù)中出現(xiàn)血管并發(fā)癥，說明手術(shù)過程不順利，在血管入路會有更多的操作，可能需要到瓣膜位置調(diào)整和后擴(kuò)，更長時間的快速起搏確定瓣膜的位置，都會造成血流動力學(xué)不穩(wěn)定，更多的粥樣硬化斑塊碎片脫落栓塞[3]，進(jìn)而造成急性腎損傷。在基線資料中，急性腎損傷組患者經(jīng)升主動脈入路者更多，但是在Logistics 回歸分析中這一差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，既往研究曾顯示經(jīng)股動脈入路患者出現(xiàn)急性腎損傷幾率偏低[4]，但選擇升主動脈入路往往是因為患者外周動脈血管條件不佳，這種選擇可以避免術(shù)中出現(xiàn)主要、次要血管并發(fā)癥，因而有可能中和了升主動脈入路需要全身麻醉和侵入性更大的風(fēng)險，當(dāng)然因為本研究樣本量較小也需要進(jìn)一步的研究來闡明入路選擇與急性腎損傷發(fā)生的關(guān)系。

此外，基于急性腎損傷發(fā)生機(jī)制及既往的研究結(jié)果，術(shù)前eGFR 及術(shù)中對比劑用量都是TAVR 術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷的重要影響因素，為此本研究將二者納入Logistic 回歸分析，不過結(jié)果顯示并非術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷的獨立危險因素，這可能受限于研究樣本較小。本研究中術(shù)中對比劑的用量并非急性腎損傷發(fā)生的獨立危險因素也與近期一些研究的結(jié)論一致，這和目前低滲對比劑廣泛使用可能相關(guān)[12-13]。eGFR 與TAVR 術(shù)后急性腎損傷出現(xiàn)的關(guān)系存有爭議[10]，在PARTNER 1 研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)前eGFR 較差的患者1 年全因死亡率明顯增高，但是這部分患者中76%并沒有出現(xiàn)在基線腎功能基礎(chǔ)上的惡化[14]。另有研究提示術(shù)后出現(xiàn)主要出血并發(fā)癥及輸血也是急性腎損傷的影響因素[15]，但是本研究中因為出現(xiàn)這類并發(fā)癥患者較少在統(tǒng)計分析中并沒有得到有統(tǒng)計意義的結(jié)果，也需要更大樣本量的研究來探討這一問題。

本研究尚存在一些局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，僅代表我院行TAVR 術(shù)后的患者急性腎損傷發(fā)生情況。（2）因為為新興技術(shù)，患者人數(shù)較少，影響對急性腎損傷病因的精準(zhǔn)分析，需要進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本量、設(shè)計更科學(xué)的研究。