藥物涂層球囊對冠狀動脈左主干分叉病變治療的臨床研究

李蒙，張燕，陳巖，安松濤，劉軍，張建紅，孟華，李文博，劉磊

冠狀動脈（冠脈）左主干病變是冠脈病變中的特殊類型，具有風(fēng)險更高，預(yù)后更差，藥物治療遠(yuǎn)期療效差，病死率高的特點。左主干分叉病變是左主干介入治療中最復(fù)雜、難度最大的類型，既往介入治療策略包括：單支架與雙支架術(shù)式。然而不論那種術(shù)式，主支置入支架后左回旋支（LCX）開口再狹窄率高是分叉病變介人治療面臨的主要問題。藥物涂層球囊（DCB）作為一種新的介入治療技術(shù)已逐漸應(yīng)用于冠脈介入領(lǐng)域；2016 藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識指出，DCB 適合于支架內(nèi)再狹窄、小血管病變及分叉病變。因而采用左主干至左前降支（左主干-左前降支）置入支架、左回旋支行DCB擴(kuò)張術(shù)成為處理左主干分叉病變的一種策略，但此類策略的臨床研究鮮有報道。本研究旨在觀察左主干至左前降支置入支架而左回旋支行DCB 擴(kuò)張術(shù)與既往手術(shù)策略的臨床情況比較，探討DCB 在左主干分叉病變的應(yīng)用。

1 資料與方法

研究對象:回顧分析我院2015 年5 月至2017年7 月連續(xù)住院的冠脈左主干分叉病變行介入治療的患者168 例。所有患者術(shù)前給予氯吡格雷300 mg，阿司匹林300 mg 口服；術(shù)后長期服用阿司匹林100 mg，1 次/d，氯吡格雷75 mg，1 次/d，不少于12個月。根據(jù)手術(shù)治療策略分為3 組：單純球囊擴(kuò)張組66 例（左主干-左前降支置入支架，左回旋支行球囊擴(kuò)張）、雙支架組58 例（左主干-左前降支、左回旋支均置入支架）、藥物球囊組44 例（左主干-左前降支置入支架，左回旋支行藥物球囊擴(kuò)張）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75 歲，男性或未孕女性；（2）符合中國經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）指南推薦適合行PCI 的冠脈病變。（3）不能耐受外科手術(shù)或外科手術(shù)高?；虿贿m合外科冠脈旁路移植術(shù)（CABG）患者；（4）冠脈造影提示左主干分叉病變?yōu)镸edina分型1，1，1，為真分叉病變；（5）左回旋支開口直徑在2.25～2.75 mm；（6）入選患者均完成對吻擴(kuò)張；（7）研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，針對患者的所有操作及治療均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心肌梗死；（2）合并多支血管彌漫病變、解剖特點適合CABG 患者；（3）嚴(yán)重心功能不全；（4）6 個月以內(nèi)曾患腦梗死或腦出血者；（5）患者預(yù)期壽命小于1 年；（6）嚴(yán)重肝腎功能損害；（7）術(shù)后不需要或未能完成最終對吻擴(kuò)張者；（8）DCB應(yīng)用于左回旋支開口后，出現(xiàn)C 型以上夾層，需要更換策略為雙支架者。

研究方法：記錄患者的基本臨床資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、高脂血癥等及吸煙史、服藥情況等。受試者均于清晨空腹采集肘靜脈血3 ml,送本院檢驗科。冠脈造影及PCI：采用飛利浦PHILIPSUNIQFD20 和西門子Artis zee Ⅲceiling 血管造影機(jī)。經(jīng)橈動脈或股動脈入路，進(jìn)行多體位投照，以明確冠脈病變部位及嚴(yán)重程度。然后在心臟舒張末期，進(jìn)行冠脈造影定量分析（QCA）測定冠脈直徑及病變狹窄程度，均由2 名有經(jīng)驗技師分別獨立盲測。術(shù)中介入操作嚴(yán)格遵守介入操作規(guī)范，入選患者為雙支架患者或單支架術(shù)中邊支開口受累患者完成對吻擴(kuò)張（邊支與主支球囊推送至分叉處對齊并同步充盈、同步減壓球囊，擴(kuò)張時間10～15 s）。測量術(shù)前左主干、左前降支、左回旋支的最小管腔直徑（MLD）、術(shù)前狹窄，術(shù)中支架、藥物球囊、邊支球囊支架直徑，術(shù)后即刻最小管腔直徑、即刻管腔獲得情況；術(shù)后1 年最小管腔直徑、直徑狹窄、術(shù)后管腔丟失、支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓等情況。并統(tǒng)計術(shù)中血管內(nèi)超聲（IVUS）指導(dǎo)患者的IVUS 資料：左主干及左回旋支術(shù)前最小管腔直徑、術(shù)前最小管腔面積（MLA）、術(shù)前管腔面積（CSA）狹窄率、術(shù)后即刻支架內(nèi)最小管腔直徑、術(shù)后即刻支架內(nèi)最小管腔面積和左回旋支術(shù)前開口面積、術(shù)前開口面積狹窄、術(shù)后即刻左回旋支開口面積。隨訪時間為術(shù)后1 年，隨訪方法包括門診隨訪、電話隨訪、住院造影復(fù)查。

終點事件和定義：主要的研究終點為心臟原因?qū)е碌闹饕涣夹呐K事件（MACE；包括心絞痛、心肌梗死、心原性死亡、支架內(nèi)再狹窄、靶病變重建及支架內(nèi)血栓形成的情況）。如同一患者發(fā)生多種事件，按事件種類分別計算。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料用±s表示，組間的比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料用例（%）表示，用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組患者基線資料比較（表1）：三組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、吸煙史、家族史、高脂血癥、口服藥物等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 三組患者基線資料比較[例(%)]

患者術(shù)中及術(shù)后即刻冠脈造影定量分析（QCA）（表2）:三組在左主干及左前降支的術(shù)前最小管腔直徑、術(shù)前管腔狹窄、術(shù)中支架或球囊直徑、術(shù)后即刻最小管腔直徑、術(shù)后即刻殘余狹窄差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。三組左回旋支術(shù)前開口直徑及開口狹窄差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義；左回旋支術(shù)中支架或球囊直徑及術(shù)后即刻開口直徑方面，雙支架組及藥物球囊組均大于單純球囊擴(kuò)張組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，雙支架組及藥物球囊組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；左回旋支術(shù)后即刻開口狹窄，雙支架組及藥物球囊組均小于單純球囊擴(kuò)張組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，雙支架組及藥物球囊組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三組在IVUS 應(yīng)用上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

三組患者術(shù)中IVUS 資料比較（表3）：三組間左主干及左前降支術(shù)前的最小管腔直徑、最小管腔面積、管腔的橫截面積狹窄率及術(shù)后即刻支架內(nèi)最小管腔直徑、即刻支架內(nèi)最小管腔面積差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。三組在左回旋支術(shù)前開口面積、開口面積狹窄率方面差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后即刻開口面積雙支架組大于藥物球囊組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組均大于單純球囊擴(kuò)張組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

術(shù)后1 年三組患者冠脈造影定量分析（表4）:術(shù)后1 年內(nèi)，單純球囊擴(kuò)張組、雙支架組、藥物球囊組分別有41 例（62.12%）、43 例（74.14%）、31 例（70.45%）行冠脈造影復(fù)查。三組在左主干及左前降支最小管腔直徑、殘余狹窄及管腔丟失差異無統(tǒng)計學(xué)意義；左回旋支開口管腔直徑雙支架組與藥物球囊組均大于單純球囊擴(kuò)張組；左回旋支開口殘余狹窄及開口管腔丟失雙支架組與藥物球囊組均小于單純球囊擴(kuò)張組；且開口管腔丟失雙支架組大于藥物球囊組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?？偟闹Ъ軆?nèi)再狹窄，藥物球囊組優(yōu)于雙支架組（P＜0.05）；而三組總的支架內(nèi)血栓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

術(shù)后1 年三組患者臨床隨訪（表5）：術(shù)后1 年內(nèi)單純球囊擴(kuò)張組心絞痛發(fā)病率高于雙支架組及藥物球囊組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而雙支架組與藥物球囊組心絞痛發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三組在心肌梗死、靶病變血運重建（TLR）及心原性死亡等事件發(fā)病率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 三組患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后即刻冠狀動脈造影定量分析比較（±s）

表2 三組患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后即刻冠狀動脈造影定量分析比較（±s）

注：與單純球囊擴(kuò)張組比較*P＜0.05

表3 三組患者術(shù)中血管內(nèi)超聲資料比較（±s）

表3 三組患者術(shù)中血管內(nèi)超聲資料比較（±s）

注：與單純球囊擴(kuò)張組比較*P＜0.05

表4 術(shù)后1 年三組患者冠狀動脈造影定量分析比較（±s）

表4 術(shù)后1 年三組患者冠狀動脈造影定量分析比較（±s）

注：與單純球囊擴(kuò)張組比較*P＜0.05，與雙支架組比較ΔP＜0.05

表5 術(shù)后1 年三組患者臨床隨訪[例(%)]

3 討論

隨著冠脈介入技術(shù)的發(fā)展和操作技巧、器械的進(jìn)步，已有多項研究證實對于無保護(hù)左主干病變患者，PCI 不遜于CABG 的療效與安全性[1-3]。然而PCI 處理分叉病變具有并發(fā)癥發(fā)生率較高、再狹窄率高及臨床預(yù)后差等特點[4-5]，使得左主干分叉病變成為介入治療的最具挑戰(zhàn)的難點。

對于左主干分叉病變，特別是真性分叉病變，在主支置入支架后邊支開口往往有不同程度受累；術(shù)后邊支開口面積小被認(rèn)為是再狹窄率高的主要原因之一[6]。分叉病變的不同處理策略與術(shù)后即刻效果及預(yù)后密切相關(guān)。單支架較雙支架有低的MACE及好的臨床預(yù)后[7]，然而無法解決分叉邊支受累情況。本研究旨在探討左主干真性分叉病變不同術(shù)式選擇在術(shù)后即刻效果及預(yù)后情況的比較，以期為不同術(shù)式選擇提供依據(jù)。

DCB 通過局部向冠脈血管壁釋放抗增殖藥物，從而達(dá)到抑制血管內(nèi)膜增生的效果[8]。與藥物洗脫支架（DES）相比，DCB 無聚合物基質(zhì)，又無金屬網(wǎng)格殘留，從而減少內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，大大降低血栓形成風(fēng)險，并可縮短雙聯(lián)抗血小板治療的時間（DCB 術(shù)后僅需1～3 個月雙聯(lián)抗血小板治療）[9]；喬樹賓等[10]研究顯示對于腎功能衰竭、出血風(fēng)險高、近期需要手術(shù)及拒絕置入支架的患者，DCB 治療冠脈病變可能是優(yōu)先選擇。目前DCB 多應(yīng)用于支架內(nèi)再狹窄[11]、小血管病變和分叉病變及上述人群等。雙支架技術(shù)操作復(fù)雜，支架內(nèi)再狹窄和血栓更易發(fā)生，雙聯(lián)抗血小板治療的時間或許更長。PEPCAD V分叉病變研究[12]結(jié)果顯示，DCB 治療分叉病變具有可行性。Kleber 等[13]結(jié)果顯示，藥物球囊組較普通球囊在分叉病變治療中更具優(yōu)勢。2016 藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識將分叉病變列為DCB 適應(yīng)證[14]。目前分叉病變中，DCB 的應(yīng)用成為一種新的選擇。但其在左主干分叉病變中應(yīng)用的臨床病例較少、臨床研究更少。本研究討論在左主干真性分叉病變中左回旋支管腔相對較小時，左主干-左前降支置入支架左回旋支行DCB 與傳統(tǒng)處理方式的利弊，具有一定的領(lǐng)先性和較高的臨床指導(dǎo)價值。

本研究提示，僅在術(shù)后即刻來看，在左回旋支術(shù)后即刻最小管腔直徑術(shù)后和殘余狹窄方面藥物球囊組稍劣于雙支架組，優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張組。而在隨后的1 年研究發(fā)現(xiàn)，藥物球囊組術(shù)后1 年的左回旋支開口管腔直徑呈增大趨勢、殘余狹窄呈減少趨勢，而單純球囊擴(kuò)張組及雙支架組術(shù)后1 年的左回旋支開口管腔直徑呈減少趨勢、殘余狹窄呈增加趨勢，與Kleber 等[13,15]研究類似。術(shù)后1 年內(nèi)藥物球囊組在左回旋支開口管腔直徑及殘余狹窄方面不劣于雙支架組，均優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張組。而在術(shù)后1年支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率方面，藥物球囊組優(yōu)于雙支架組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Berland 等[16]研究有相似之處。在術(shù)后1 年的臨床隨訪中，藥物球囊組的心絞痛發(fā)生率與雙支架組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩者均低于球 囊擴(kuò)張組，考慮可能與左回旋支開口狹窄相關(guān)。三者在心肌梗死、TLR 和心原性死亡等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義；總之，藥物球囊組不劣于雙支架組及單純球囊擴(kuò)張組。對于左主干真性分叉病變（左回旋支直徑為2.25～2.75 mm），采用左主干-左前降支行支架置入、而左回旋支行DCB 擴(kuò)張可能成為一種策略選擇。

然而，本研究有一定局限性：（1）樣本量較小；（2）隨訪時間有限；（3）患者數(shù)據(jù)為QCA 所得，若為光學(xué)相干斷層成像技術(shù)（OCT）或IVUS 結(jié)果準(zhǔn)確性更高；（4）本研究左回旋支管腔直徑僅局限2.25～2.75 mm，藥物球囊臨床應(yīng)用上時間尚短，其臨床療效及缺點尚需長期、多方位研究。故本研究結(jié)論尚需大規(guī)模、長期臨床研究驗證。