慢性酒精性和非酒精性胰腺炎患者不同胃腸激素水平分析

程征宇 鐘顯飛 鄧學(xué)杰 王 琴 劉慧娟

胰腺是胃腸消化系統(tǒng)的重要分泌器官，既具有內(nèi)分泌功能，也具有外分泌功能。以胰島細(xì)胞為主的內(nèi)分泌組織分泌激素維持機(jī)體糖代謝穩(wěn)定，而以胰泡細(xì)胞為主的外分泌組織主要合成分泌蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶等消化酶，輔助消化系統(tǒng)進(jìn)行食物的消化和吸收[1]。胰腺蛋白酶分泌量最大，約占所有胰消化酶的80%[2]。這些大量的胰腺蛋白酶中主要包括兩類胰腺組織特異性分泌蛋白酶：胰蛋白酶和胰糜蛋白酶[3]。胰腺的外分泌功能機(jī)制復(fù)雜，具體調(diào)控方式尚未明確，以往大多認(rèn)為主要受到神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[4]。但近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，胃饑餓素(Gh)、胃泌素釋放多肽(GRP)和血管活性腸肽(VIP)等胃腸道來源的消化激素可通過神經(jīng)、自分泌、旁分泌等一系列方式對生理性狀態(tài)下的胰腺外分泌進(jìn)行調(diào)控，還參與炎癥、氧化應(yīng)激等病理狀態(tài)下的胰腺改變[5-7]。反復(fù)的胰腺炎發(fā)作可造成胰腺組織不可逆的疤痕修復(fù)，逐步進(jìn)展為慢性胰腺炎[8]。對于酒精性胰腺炎(Alcohol Related-pancreatitis，ARP)患者來說，酗酒是造成胰腺炎發(fā)作的重要危險因素，大量酒精攝入可增加胰腺腺泡細(xì)胞損傷，影響胰腺神經(jīng)激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)平衡[8]。而酗酒后對于胃腸激素影響的相關(guān)研究報道極少，本研究擬通過橫斷面研究，對比分析ARP和非ARP患者循環(huán)Gh、GRP和VIP三種胃腸激素水平的差異，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院2018-01—2018-12收治的82例慢性胰腺炎患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組制定的慢性胰腺炎診治指南(2014版)[9]。排除嚴(yán)重心腎功能不全、合并惡性腫瘤、孕產(chǎn)婦者。82例慢性胰腺炎患者中，符合ARP診斷標(biāo)準(zhǔn)(包括平均乙醇攝入量男性超過80g/天、女性超過60g/天，持續(xù)2年或以上)，且排除其它病因者為ARP組(n=33)，其余為非ARP組(n=49)。所有患者根據(jù)臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)改變和胰腺內(nèi)外分泌功能受損程度等基于慢性胰腺炎診治指南(2014版)[9]，分為四期：早期，進(jìn)展期，并發(fā)癥期和終末期。兩組慢性胰腺炎患者平均年齡、性別分布、BMI、慢性病分布(糖尿病、高血壓病和冠心病)、吸煙史和臨床分期方面均未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。本研究方案通過本院倫理學(xué)委員會審批通過，所有入組患者均簽署知情同意書。

表1 兩組慢性胰腺炎患者一般資料比較

1.2 血清指標(biāo)檢測

所有患者均在空腹8h后治療前留取肘靜脈血標(biāo)本10ml，在4℃，3000轉(zhuǎn)/min下離心20min，留取上清液置于-80℃冰箱凍存待檢測。采用ELISA法檢測Gh、GRP和VIP三種胃腸激素和胰蛋白酶及胰糜蛋白酶兩種胰酶，試劑盒分別購自南京建成生物有限公司，貨號為：H219(VIP)、I015(胰蛋白酶)和A080-3(胰糜蛋白酶)；以及艾美捷科技有限公司，貨號：10008952-96(Gh)；通蔚生物科技有限公司，貨號：01508(GRP)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血清消化激素和胰酶水平比較

如表2所示，ARP組血清Gh水平明顯高于非ARP組(P<0.01)。而兩組間GRP、VIP、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶水平均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表2 兩組患者血清消化激素和胰酶水平差異比較

注：與非ARP組比較，1)P<0.01

2.2 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析提示Gh與胰蛋白酶和胰糜蛋白酶水平均呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.495和0.451(P<0.001)。GRP、VIP與胰蛋白酶、胰糜蛋白酶之間無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表3 不同消化激素與胰蛋白酶和胰糜蛋白酶之間的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r/P值)

2.3 不同消化激素、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶對APR的ROC曲線分析

通過ROC曲線分析不同消化激素、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶對ARP診斷價值，如圖1和表4所示，可見AUC波動在0.527-0.807之間，其中Gh對于ARP的診斷意義最高，cut-off值為12.43ng/ml，敏感度82.12%，特異度84.61%。

圖1 不同消化激素、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶對于APR的ROC曲線

表4 不同消化激素、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶對于APR的診斷價值

2.4 三種消化激素與ARP之間的Losgistic回歸分析

以ARP為因變量，構(gòu)建模型1：以Gh、GRP、VIP、胰蛋白酶、胰糜蛋白酶為自變量；模型2在模型1的基礎(chǔ)上增加年齡、BMI、慢性病分布、吸煙史、臨床分期為自變量進(jìn)行非條件Logistic回歸。結(jié)果如表5所示，發(fā)現(xiàn)Gh>12.43 ng/ml(模型1：OR=1.55，95%CI 1.06—1.95；模型2：OR=1.87，95%CI 1.12—2.35,P均<0.05)為ARP的獨(dú)立危險因素。

3 討 論

慢性胰腺炎作為一種遷延不愈的難治性疾病，表現(xiàn)為胰腺腺泡萎縮、破壞和纖維化，其癥狀頑固，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。ARP是常見的慢性胰腺炎類型之一，本研究共納入82例慢性胰腺炎患者(其中ARP患者33例)，通過檢測Gh等三種消化激素的水平，發(fā)現(xiàn)ARP患者循環(huán)Gh明顯升高，與胰蛋白酶和胰糜蛋白酶呈正相關(guān)，與ARP關(guān)系密切。

表5 三種消化激素與ARP之間的Losgistic回歸分析

“胰島-胰腺濾泡軸”是胰腺分泌調(diào)節(jié)的經(jīng)典理論，指的是胰腺組織內(nèi)分泌系統(tǒng)和外分泌系統(tǒng)之間的相互調(diào)節(jié)，相互制約[5]。而胰外組織，尤其是胃腸道激素對于胰腺的分泌影響研究極少。Gh是生長激素促分泌激素受體1A的一種內(nèi)源性配體，含有28個氨基酸殘基?？崭?fàn)顟B(tài)下由胃底黏膜分泌Gh入血，而Gh受體分布于胃、腸、胰腺等器官，當(dāng)Gh受體激活后可增強(qiáng)胃動素和胃泌素等功能，調(diào)節(jié)胃酸和消化酶分泌，促進(jìn)胃腸蠕動[10]。本研究發(fā)現(xiàn)ARP患者Gh水平較非ARP患者明顯升高，相關(guān)性分析可見Gh與胰蛋白酶和胰糜蛋白酶水平呈正相關(guān)，而ROC曲線分析提示Gh對于ARP患者有一定的診斷價值，這些均提示Gh水平檢測對ARP患者具有重要意義。安東等[11]學(xué)者分析了199例急性胰腺炎患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)急性重癥胰腺炎患者血清Gh水平明顯高于急性輕型胰腺炎患者，相關(guān)性分析提示Gh水平與胰腺炎病情密切相關(guān)，Gh升高預(yù)示著患者預(yù)后不良風(fēng)險增大。與上述研究不同，本研究納入人群為慢性ARP患者，患者由于長期攝入大量酒精，可造成胰腺組織不可逆性的損傷；另外，酒精也可以阻斷Gh受體，因?yàn)橛袆游飳?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長期慢性飲酒可造成小鼠消化道Gh受體活性下降，進(jìn)而反應(yīng)性引起Gh水平升高[12]。由此可以推論慢性ARP患者由于Gh受體活性下降，負(fù)反饋引起Gh表達(dá)增加，具體的機(jī)制需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

GRP和VIP是本研究選擇的另兩個消化激素，本文結(jié)果顯示，慢性ARP患者GRP和VIP這兩種激素水平并未出現(xiàn)明顯改變。GRP在人體中主要由腦和胃的神經(jīng)纖維組織分泌，主要定位作用于腸道和胰腺的神經(jīng)纖維，刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素和胰高血糖素，調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝平衡[13]。VIP是由28個氨基酸殘基組成的一種直鏈小分子神經(jīng)多肽，屬于胰泌素-胰高血糖素家族，可促進(jìn)胰島素和胰高血糖素的釋放，抑制胃泌素分泌，調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝。因此，GRP和VIP更多調(diào)節(jié)的是胰腺內(nèi)分泌功能，這可能是本研究未發(fā)現(xiàn)GRP與胰蛋白酶和胰糜蛋白酶之間存在相關(guān)性的原因之一。也有研究發(fā)現(xiàn)在急性胰腺炎患者中胃腸動力紊亂可能與胃腸激素異常有關(guān)，表現(xiàn)為VIP水平升高，且其改變幅度與病情的嚴(yán)重程度相一致[14]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)Gh在ARP患者中明顯升高，有助于ARP的診斷，是ARP的獨(dú)立危險因素。

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