重組人腦利鈉肽治療慢性肺心病心衰Meta分析

王聰潔 劉善新 黃常新

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價重組人腦利鈉肽（Recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）對于慢性肺心病心衰心功能和肺功能的療效和安全性。 方法 檢索Web of science、Cochrane library、Pubmed、維普（Vip）、萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫關于rhBNP治療慢性肺心病心衰的隨機對照試驗。檢索時間為建庫至今（2018年10月31日）。文獻質(zhì)量評價采用Jadad評分，統(tǒng)計學采用RevMan5.3、stata12.0軟件。 結(jié)果 本文共納入11篇RCT和788例患者;Meta分析有效性結(jié)局顯示，rhBNP能有效改善慢性肺心病心衰患者的通氣功能和心功能，實驗組大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=4.66，95%CI（2.91，7.44），P<0.00001];通氣功能改善程度實驗組大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，其中PO2 [SMD=1.39，95%CI（1.11，1.67），P<0.00001];PCO2 [SMD=-8.69，95%CI（-10.17，-7.20），P<0.00001];心功能均較前改善，差異有統(tǒng)計學意義[PAP MD=-5.92，95%CI（-7.52，-4.31），Z=7.24（P<0.00001）;LVEF SMD=8.66，95%CI（6.12，11.20）;BNP SMD=-4.01，95%CI（-5.83，-2.19），P<0.0001]。 結(jié)論 rhBNP能有效改善慢性肺心病心衰通氣功能和心功能，增加患者生存率。

[關鍵詞] rhBNP;慢性肺心病心衰;Meta分析

[中圖分類號] R541.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）24-0027-06

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of recombinant human brain natriuretic peptide rhBNP on heart failure and pulmonary function in patients with chronic pulmonary heart disease. Methods Web of science， Cochrane library， Pubmed， Vip， Wanfang， China Knowledge Network（CNKI） database were used to search for randomized controlled trials of rhBNP in the treatment of chronic pulmonary heart disease with heart failure. The search time is from building databaseto date （2018.10.31）. The literature quality was evaluated by Jadad score， and the statistics used RevMan5.3 and stata12.0 software. Results A total of 11 RCTs and 788 patients were included in the study. Meta-analysis effective outcome showed that rhBNP could effectively improve ventilation function and cardiac function in patients with chronic pulmonary heart disease. The improvement of experimental group was larger than that of the control group， and the difference was statistically significant [OR=4.66， 95%CI（2.91， 7.44）， P<0.00001]. The degree of improvement in ventilation function was greater in the experimental group than that in the control group， and the difference was statistically significant [PO2 SMD=1.39，95%CI（1.11， 1.67），P<0.00001; PCO2 SMD=-8.69 95%CI（-10.17， -7.20）， P<0.00001]. The cardiac function was improved compared with that before， and the difference was statistically significant [PAP MD=-5.92，95%CI（-7.52，-4.31）， Z=7.24 （P<0.00001）; LVEF SMD=8.66， 95%CI （6.12， 11.20）; BNP SMD= -4.01， 95%CI （-5.83， -2.19）， P<0.0001]. Conclusion rhBNP can effectively improve the ventilatory function and cardiac function of patients with chronic pulmonary heart disease， and increase the survival rate of patients.

[Key words] rhBNP; Chronic pulmonary heart disease with heart failure; Meta-analysis

慢性肺心病患者肺功能基礎較差，肺循環(huán)阻力增大，長時間引起右心室肥厚性增大，當出現(xiàn)感染、呼吸衰竭等加重因素時，右心失代償，患者往往病情程度危重，病死率較高，預后較差，嚴重威脅患者生命健康[1，2]。BNP主要由心室肌細胞分泌，受到循環(huán)容量等體積或壓力刺激產(chǎn)生，介導利鈉、利尿、平滑肌松弛作用，通過靜脈和動脈血管擴張減少前負荷和后負荷，從而增加心排血量[3]。重組人腦利鈉肽（rhBNP）與內(nèi)源性B 型腦利鈉肽（BNP）具有相同的氨基酸排序和生物活性，于2001年被FDA批準用于治療嚴重充血性心力衰竭[4]，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS） 的天然拮抗劑。最新研究發(fā)現(xiàn)rhBNP可通過抑制NF-kappa B和MAPK通路，調(diào)控IL-6、TNF-α和IL-10的表達，改善心肌氧耗[5]。心功能不全，特別是右心衰竭患者往往分泌不足，不能有效改善心力衰竭的血流動力學以及減輕肺水腫和改善通氣功能[6]。然而目前循證學對于肺源性來源的右心衰竭報道較少，臨床應用較少致臨床獲益依據(jù)不足。本文通過Meta分析近年來應用rhBNP對于慢性肺心病心衰的有效性及安全性進行驗證，為rhBNP治療慢性肺心病心衰提供依據(jù)[7-17]?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1文獻檢索

本次分析的中文檢索詞為“肺心病”、“慢性阻塞性肺病”、“重組人腦利鈉肽”、“肺動脈高壓”、“右心衰竭”、“肺動脈高壓”，英文檢索詞“Cor pulmonale，Recombinant human brain natriuretic peptide，right heart failure， pulmonary hypertension，Chronic heart disease and heart failure”，檢索Web of science、Cochrane library、Pubmed、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫，時期自建庫至今（2018年10月31日）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ?（1）研究設計：應用rhBNP治療慢性肺心病心衰的隨機對照試驗（RCT）;（2）研究對象：肺部疾?。òǜ腥?、慢性阻塞性肺病等基礎疾?。┱T發(fā)心力衰竭患者;（3）干預措施：治療組常規(guī)治療基礎上加用rhBNP，對照組常規(guī)治療（包括抗感染、強心、利尿等）;（4）結(jié)局指標：①臨床癥狀改善;②心功能改善如PAP、BNP、HR改變，左室射血分數(shù)（LVEF）改變;③通氣功能改善，如PO2、PCO2分壓改變;④肺動脈壓力改變;⑤不良事件發(fā)生率。

1.2.2 排除標準 ?①非隨機對照試驗;②文章內(nèi)容重復;③未設計對照組;④數(shù)據(jù)不完整或樣本數(shù)過少;⑤療效標準不包含癥狀改善指標的;⑥非老年人患者。

1.3數(shù)據(jù)和文獻質(zhì)量評價

（1）按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1版質(zhì)量評價標準，參照改良Jadad計分[18]，由2位研究人員進行獨立評價，如存在爭議，請第三方研究人員介入，進而邀請專家討論達成一致。主要數(shù)據(jù)包括：試驗的基本情況、兩組患者的疾病狀況、試驗設計、統(tǒng)計方法、干預措施、結(jié)局指標。（2）評分標準：分為隨機化產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法，每組細分為恰當（2分）、不清楚（1分）、不恰當（0分）、未使用（0分）;描述退出因素（1分），未描述（0分）?？偡?～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學方法

本次研究利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對同類研究間的異質(zhì)性進行檢驗：若P≥0.1，I2<50%，說明研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應模型進行合并;若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質(zhì)性，對其異質(zhì)性來源進行分析，必要時通過描述性分析明確，如臨床設計及方法學無異質(zhì)，采用隨機效應模型合并。發(fā)表偏倚性采用stata軟件分析，eggers 或beggs P≥0.05不存在發(fā)表偏倚，P<0.05存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻基本情況

初檢文獻約56篇，根據(jù)納入標準共納入11篇[7-17]，均為中文文獻，共有病例788例。本次研究納入的11篇RCT文獻，均采用隨機法對研究對象進行分組，3項采用隨機數(shù)字法，1項采用抽檢隨機法，2例報道存在失聯(lián)，余不良反應未引起病例缺失，納入研究文獻3篇全部屬于中等質(zhì)量文獻（4分），余文獻屬于低質(zhì)量文獻（2～3分）。納入文獻情況見表1，質(zhì)量評價見表2。

2.2 發(fā)表偏倚性和敏感度分析

納入8項RCT有效性分析（二分類變量）聯(lián)合檢驗（Eggers P=0.172，Beggs P=0.536，P>0.05），提示納入文獻無明顯發(fā)表偏倚（圖1）。部分RCT研究（連續(xù)性變量）文獻篇數(shù)較少，默認存在發(fā)表偏倚。敏感度分析：剔除結(jié)果差異較大的研究，再次進行Meta 分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果無明顯變化，說明本研究結(jié)果比較可信，穩(wěn)定性較好。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1有效率 ?8項研究[7-9，11，12，14-16]比較了rhBNP治療慢性肺源性心臟病有效率（圖2），研究之間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.57），采用固定效應模型，合并OR=4.66， 95%CI（2.91，7.44），合并效應量的檢驗（Z=6.43，P<0.00001）。根據(jù)此結(jié)果分析，可認為rhBNP治療或聯(lián)合常規(guī)治療效果相較于常規(guī)強心、利尿、抗感染或保守治療好。

2.3.2 通氣功能比較（PO2、PCO2） ?4項研究[8，10，11，13]比較了rhBNP治療肺心病通氣功能的PO2、PCO2改善情況（圖3、4），PO2研究間測量單位不同，采用標準化均數(shù)差（SMD）進行分析，研究間不存在異質(zhì)性，P>0.1且I2<50%，采用固定效應合并，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.39，95%CI（1.11，1.67）;Z=9.79，P<0.00001]。PCO2研究間不存在異質(zhì)性P>0.1且I2<50%，采用MD固定效應模型合并分析，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-8.69， 95%CI（-10.17，-7.20）;Z=11.49，P<0.00001]。

2.3.3 心功能改善比較（PAP、LVEF、BNP） ?4項研究[10，11，14，16]比較了rhBNP對于肺動脈壓力的比較（圖5），各研究間I2<50%，不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-5.92，95%CI（-7.52，-4.31），Z=7.24，P<0.00001]。6項研究[8，10-12，14，16]比較了rhBNP治療慢性肺心病心衰通氣功能的LVEF改善情況（圖6），LVEF研究間存在異質(zhì)性，P<0.1且I2>50%，采用隨機效應合并，統(tǒng)計結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義[SMD=8.66，95%CI（6.12，11.20）;Z=6.68，P<0.00001）]。5項研究[9-12，16]比較了rhBNP治療后BNP變化（圖7），研究間測量單位不同，故采用SMD效應模型，研究間存在異質(zhì)性P<0.1且I2>50%，采用隨機模型合并分析，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-4.01，95%CI（-5.83，-2.19）;Z=4.31，P<0.0001]。

2.3.4 不良事件發(fā)生率（MACE） ?6項RCT[7-8，10，14-15，17]比較了rhBNP治療肺心病對MACE的影響（圖8），研究間存在異質(zhì)性，P<0.1且I2>50%，采用隨機效應模型合并分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

近年來，右心功能地位日益突出，2018年《重癥右心功能管理專家共識》揭示了右心扮演著重要的樞紐[19]，既承擔著多臟器的回流，又提供靜脈血向肺呼吸氧合的動力，受到前、后負荷等多因素的影響，優(yōu)化右心功能不全對于改善全身血流動力學極其重要[20]。rhBNP通過結(jié)合利鈉肽受體-A/鳥苷酸環(huán)化酶受體，能夠提高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度，激活下游通路，擴張動靜脈，降低體循環(huán)和肺循環(huán)壓力，從而降低心臟前后負荷，緩解右心負擔，迅速減輕患者的呼吸困難癥狀及全身癥狀[21，22]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，rhBNP通過激活PI3K/AKT/mTOR通路，減輕缺氧誘導的心肌細胞損傷[23]，持續(xù)使用rhBNP可以改善體外循環(huán)術后患者的心臟和腎功能，并加速心肌損傷的恢復[24]。臨床上目前對于左心衰治療利鈉肽應用較多，而對于慢性肺源性心臟病，特別是右心衰臨床應用較少，主要以利尿、抗感染等常規(guī)治療為主，對于心臟的支持力度不足。

本文納入Meta分析的研究文獻11篇[7-17]，共788例患者，8項顯示了rhBNP對于肺心病治療具有明顯的有效性（Odds Ratio=4.66），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.00001）。部分文獻行亞組分析亦表現(xiàn)出對肺通氣及心功能具有較好的改善，顯著降低肺動脈壓力及肺循環(huán)阻力，與同類報道文獻具有較高的一致性[25];兩篇文獻報道了rhBNP對于IL-6指標的改善，分析存在肺循環(huán)阻力下降[11，17]、通氣血流比例改善、炎癥釋放介質(zhì)減輕。4篇文獻報道了對于肺動脈壓力情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=7.24，P<0.00001），7篇報道了不良事件的發(fā)生，其中1篇觀察組存在失聯(lián)情況，2篇對照組存在失聯(lián)，5篇多表現(xiàn)為一過性低血壓、室速、室性早搏等，且對照組患者數(shù)量多于觀察組，顯示出了rhBNP安全性。

綜上所述，rhBNP對于治療慢性肺心病心衰治療效果值得肯定，能顯著改善右心功能和肺通氣功能，值得臨床應用和推廣。

[參考文獻]

[1] 付堯，楊光，白小涓，等. 重組人腦利鈉肽治療充血性心力衰竭的療效評價[J]. 中國醫(yī)科大學學報，2006，35（2）：191-192.

[2] Corte TJ， McDonagh TA， Wort SJ. Pulmonary hypertension in left heart disease：A review[J]. International Journal of Cardiology，2012，156（3）：253-258.

[3] Adrish M，Nannaka VB，Cano EJ，et al. Significance of NT-pro-BNP in acute exacerbation of COPD patients without underlying left ventricular dysfunction[J]. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2017，（12）：1183.

[4] Iyengar S，F(xiàn)eldman DS，Trupp R，et al. Nesiritide for the treatment of congestive heart failure[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy，2004，5（4）：901-907.

[5] Li X，Peng H，Wu JX，et al. Brain natriuretic peptide-regulated expression of inflammatory cytokines in lipopolysaccharide（LPS）-activated macrophages via NF-kappa B and mitogen activated protein kinase（MAPK） pathways[J]. Medical Science Monitor，2018，（24）：3119-3126.

[6] 杜昌蘭，郭美姿，劉燕，等. 老年慢性肺心病患者血漿腦鈉素、C-反應蛋白水平的臨床研究[J]. 臨床薈萃，2003，18（22）：1267-1269.

[7] 張施工，王家標. rhBNP輔助治療慢性肺心病心衰65例療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2011，51（31）：61-62.

[8] 陳華. 對于重組人腦利鈉肽治療老年慢性阻塞性肺病心衰患者的觀察[J]. 心血管康復醫(yī)學雜志，2013，22（1）：77-79.

[9] 鄭蘭江，陶紅，艾建，等. 益氣溫陽活血利水法聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療肺心病心力衰竭療效觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，（10）：1212-1213.

[10] 張小芳. 重組人腦利鈉肽改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并充血性心力衰竭患者心肺功能的研究[J]. 實用醫(yī)院臨床雜志，2015，（5）：121-124.

[11] 周建偉，趙軍，車向京，等. 重組人腦利鈉肽聯(lián)合低分子肝素鈣對重癥肺心病心力衰竭患者炎性細胞因子的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（14）：1565-1567.

[12] 文永虹. 重組人腦利鈉肽聯(lián)合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭的效果[J]. 中國當代醫(yī)藥，2017，24（11）：38-40.

[13] 張小芳. 重組人腦利鈉肽用于慢性阻塞性肺疾病急性加重期心力衰竭機械通氣患者撤機拔管的療效分析[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2016，13（1）：48-50.

[14] 白新會. 重組人腦利鈉肽治療肺心病失代償期療效觀察[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新，2011，8（14）：50-51.

[15] 易震南，黃仁清，吳軍勇. 重組人腦利鈉肽治療慢性肺源性心臟病失代償期的療效觀察[J]. 臨床薈萃，2010， 25（1）：68-69.

[16] 孫娟，丁毅鵬. 新活素治療慢性肺源性心臟病合并心力衰竭臨床觀察[J]. 海南醫(yī)學，2014（22）：3364-3365.

[17] 張青. 重組人腦利鈉肽輔助治療高原地區(qū)老年肺源性心臟病心力衰竭的觀察[J]. 臨床薈萃，2009，24（16）：1416-1417.

[18] Clark HD，Wells GA，Charlotte Hu？觕t，et al. Assessing the quality of randomized trials：Reliability of the Jadad scale[J]. Controlled Clinical Trials，1999，20（5）：448-452.

[19] 王小亭，劉大為，張宏民，等. 重癥右心功能管理專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志，2017，56（12）：962-973.

[20] Konstam MA ，Kiernan MS ，Bernstein D ，et al. Evaluation and management of right-sided heart failure： A scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation，2018，137（20）：e578-e622.

[21] 李紅霞，陳建華. 血漿腦鈉肽對心力衰竭診斷及預后判斷的臨床分析[J]. 中華全科醫(yī)學，2011，9（8）：1209-1210.

[22] Pandey KN. Guanylyl cyclase/atrial natriuretic peptide receptor：A role in the pathophysiology of cardiovascular regulation.（Report）[J]. Canadian Journal of Physiology & Pharmacology，2011，89（8）：557-573.

[23] Zhang CX，Pan SN，Aisha Ayipaxa，et al. Recombinant human brain natriuretic peptide regulates PI3K/AKT/mTOR pathway through IncRNA EGOT to attenuate hypo-xiainduced injury in H9c2 cardiomyocytes[J]. Biochemical and Biophysical Communications，2018，503（3）：1186-1193.

[24] Le S，Xiao J，Li W，et al. Continuous administration of recombinant human B-type natriuretic peptide can improve heart and renal function in patients after cardiopulmonary bypass surgery[J]. Journal of Thoracic Disease，2017，9（3）：692.

[25] Villacorta H，Saenz-Tello BF，Santos EB，et al. Renal dysfunction and anemia in patients with heart failure with reduced versus normal ejection fraction[J]. Arquivos Brasileiros De Cardiologia，2010，94（3）：378-384.

（收稿日期：2018-12-13）