中藥聯(lián)合化療對晚期胰腺癌的臨床療效及安全性研究

黃霜霜 朱佳敏 趙鵬 沈敏鶴 婁萬爽 楊天興

胰腺癌是一種高度惡性的腫瘤，預(yù)后極差，5年生存率低。據(jù)最新全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，預(yù)計美國2019年將新發(fā)56 770例胰腺癌患者，而死于胰腺癌患者將達(dá)45 750例[1]。我國最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，胰腺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病率第10位[2]。由于胰腺癌起病隱匿，早期無特異性臨床癥狀及體征，大多數(shù)患者診斷時已屬晚期。近年來，有越來越多的藥物進(jìn)入胰腺癌的臨床試驗，但療效不容樂觀。

晚期胰腺癌首選含吉西他濱為主的化療方案，多數(shù)患者因機(jī)體免疫功能低下或反復(fù)化療不能耐受不良反應(yīng)，不能完成相應(yīng)的西醫(yī)治療，甚至喪失治療機(jī)會。相關(guān)研究結(jié)果表明，中藥配合化療能減輕后者不良反應(yīng)并增強(qiáng)療效。因此，本文對中藥聯(lián)合化療在晚期胰腺癌患者中的安全性和有效性進(jìn)行了探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月1日至2018年12月31日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（56例）、浙江省中醫(yī)院（32例）住院并接受含吉西他濱方案化療的晚期胰腺癌患者資料88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)確診的晚期胰腺癌患者，且影像學(xué)有1個及以上可以測量的病灶作為目標(biāo)病灶；（2）年齡在18~75歲；（3）生存期預(yù)計在3個月以上患者；（4）心、肝、腎等功能正常，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）制定的體力狀況評分（performance status，PS）0~2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在嚴(yán)重臟器疾病及相應(yīng)功能受到嚴(yán)重?fù)p害者，治療過程中存在心力衰竭、呼吸衰竭、腎功能衰竭等導(dǎo)致不能繼續(xù)進(jìn)行化療者；（2）有嚴(yán)重精神疾病患者，哺乳期女性及孕婦；（3）對藥物曾產(chǎn)生過嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)者或過敏性體質(zhì)的患者。根據(jù)患者是否服用中藥分為治療組（44例）和對照組（44例）。兩組間性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般情況比較（例）

1.2 方法 對照組只接受吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，1.0g/支，國藥準(zhǔn)字：H20030105，1 000mg/m2，第1天、第8天靜脈滴注）聯(lián)合替吉奧（山東新時代藥業(yè)有限公司，20mg/粒，國藥準(zhǔn)字：H20080802。根據(jù)體表面積：＜1.25m2，80mg/d；1.25~1.5m2，100mg/d；＞1.5m2，120mg/d；服用14d，停7d）或卡培他濱[（上海羅氏制藥有限公司，0.5g/粒，國藥準(zhǔn)字：H20073024;1 250mg/（m2·d），服用 14d，停7d）]方案化療，21d為1個周期。治療組：在對照組的基礎(chǔ)上配合中藥治療，中醫(yī)根據(jù)辨證施治，腎虛陽亢型采用天麻鉤藤飲加減，肝胃不和型采用小柴胡湯加減，肝郁脾虛型采用四逆散加減，脾胃虛弱型采用四君子湯加減，并隨癥加減。若腹痛、嘔吐可加枳實、白芍、制半夏、干姜、蘇葉、厚樸等；便秘、腹脹可加六神曲、山楂、麥芽、雞內(nèi)金、大黃等；發(fā)熱可加銀柴胡、知母、黃連等；黃疸、腹水可加茵陳、山梔、茯苓、澤瀉等；1劑/d，水煎，早晚分服，21d為1個周期。兩組均治療4個周期。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 治療前及4周期治療后行CT掃描評估瘤體大小變化。參照RECIST 1.1實體瘤療效[3]評定標(biāo)準(zhǔn)分為分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；客觀緩解率（objective remission rate，ORR）指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時間的患者的比例，為CR+PR的病例數(shù)占可評價例數(shù)的百分比；疾病控制率（disease control rate，DCR）指經(jīng)治療后獲得緩解（PR+CR）和SD的病例數(shù)占可評價例數(shù)的百分比。對患者進(jìn)行生存期隨訪，記錄患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）。

1.3.2 卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分 采用ECOG制定的KPS評分法，兩組患者在治療前及4周期治療后各評定1次。得分越高，表明健康狀況越好，越能耐受化療所帶來的不良反應(yīng)。得分越低，則健康狀況越差，如＜60分，則無法行化療。好轉(zhuǎn)：和治療前相比，KPS評分能提高≥10分；穩(wěn)定：和治療前相比KPS評分未見明顯差異；惡化：和治療前相比KPS評分下降≥10分。

1.3.3 不良反應(yīng) 參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷分級記錄，不良反應(yīng)分為Ⅰ~Ⅳ級，觀察兩組治療過程中Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)反生例數(shù)，主要包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、皮疹。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；等級資料采用秩和檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 見表2。

由表2可見，兩組患者的臨床療效（CR、PR、SD、PD所占比例）比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.606，P＞0.05），兩組ORR和DCR比較，差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者的PFS和OS比較 治療組和對照組的中位 PFS分別為 6.7個月（95%CI：5.5～7.9）和 5.6個月（95%CI：3.3～7.9），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組和對照組的中位OS分別為10.9個月（95%CI：9.2～12.6）和 10.2 個月（95%CI：9.6～10.8），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見圖1、2。

表2 兩組患者的臨床療效比較（例）

圖1 兩組患者的P F S比較

圖2 兩組患者的O S比較

2.3 兩組患者的KPS評分比較 見表3。

表3 兩組患者K P S評分比較[例（%）]

由表3可見，治療組KPS評分好轉(zhuǎn)例數(shù)明顯多于對照組（P＜0.05）。

2.4 兩組患者Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)比較 見表4。

表4 兩組之間Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)比較（例）

由表4可見，治療組粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、皮疹的發(fā)生率均顯著低于對照組（均P＜0.05）。

3 討論

當(dāng)前西醫(yī)治療晚期胰腺癌的方法仍不理想，盡管近年來免疫治療、靶向治療等成為熱門，但尚未取得可觀的療效，因此，化療仍是晚期胰腺癌的主要選擇。晚期胰腺癌的化療方案以吉西他濱單藥，吉西他濱聯(lián)合替吉奧或白蛋白紫衫、卡培他濱等為主[4]。一項隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究表明，吉西他濱聯(lián)合替吉奧組的OS為10.1個月，吉西他濱組為 8.8個月[5]。另一項三期臨床研究將533例晚期胰腺癌患者隨機(jī)分為吉西他濱單藥組和吉西他濱聯(lián)合卡培他濱組，聯(lián)合組顯著提高了ORR（19.1%比 12.4%，P＜0.05）和 PFS（HR=0.78，P＜0.01），OS也有延長趨勢[6]。本研究納入病例選用含吉西他濱的方案聯(lián)合化療，對比吉西他濱單藥能提高患者PFS和ORR?；熾m能提高患者的PFS，或延長OS，但同時帶來的不良反應(yīng)也不容小覷。一項研究納入342例患者，分別采用奧沙利鉑、伊立替康加氟尿嘧啶三藥方案對比吉西他濱單藥方案化療，三藥組的OS為11.1個月、PFS為6.4個月、ORR 31.6%，吉西他濱組OS為6.8個月、PFS為3.3個月、ORR 9.4%（均P＜0.01）[7]。但三藥組出現(xiàn)更多不良事件，患者的生活質(zhì)量下降明顯。因此臨床醫(yī)生期待出現(xiàn)全面綜合的治療，最大程度地控制腫瘤進(jìn)展，使晚期胰腺癌患者得到最大的臨床獲益。值得注意的是，相關(guān)的研究結(jié)果表明，在胰腺癌患者的治療中，中醫(yī)藥表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。鞏天曉等[8]采用吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇化療方案聯(lián)合“抑癌散結(jié)湯”治療66例胰腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組KPS評分改善情況較對照組提高21.21%，且能減少化療不良反應(yīng)，降低腫瘤標(biāo)志物水平（均P＜0.05）。韓俊等[9]以“清胰化積湯”聯(lián)合動脈灌注化療治療106例中晚期胰腺癌，證明聯(lián)合組有效率（81.13%）高于對照組的60.38%，聯(lián)合組臨床獲益率（64.15%）高于對照組的41.51%（P＜0.05）。這也給本研究提供了一定的基礎(chǔ)。

本研究通過回顧性分析88例晚期胰腺癌患者，進(jìn)一步評估中醫(yī)辨證治療晚期胰腺癌的安全性和有效性。本研究顯示，中醫(yī)辨證治療在改善晚期胰腺癌的臨床療效不明顯，可能由于病例數(shù)不足、研究周期過短。治療組中位PFS延長1.1個月，OS延長0.7個月。中醫(yī)辨證治療組雖然對晚期胰腺癌的OS改善不明顯，但能顯著改善患者PFS。兩組患者不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相近，并未發(fā)現(xiàn)中醫(yī)辨證組治療相關(guān)的死亡事件。統(tǒng)計分析各項不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，治療組Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)包括血小板減少、肝功能損害均少于對照組，但P＞0.05，考慮可能與納入病例數(shù)不足有關(guān)。由此可見，中藥能減輕化療的不良反應(yīng)，提升患者的耐受性，且療效安全。兩組經(jīng)治療后通過分析比較KPS評分，前者明顯高于后者（P＜0.05），說明治療組在改善晚期胰腺癌患者KPS評分上明顯優(yōu)于對照組，可見聯(lián)合中藥組能減輕化療不良反應(yīng)，提高化療耐受性，從而改善患者KPS評分。

綜上所述，中藥聯(lián)合以吉西他濱為主的化療方案治療晚期胰腺癌，能顯著改善患者KPS評分，減輕化療不良反應(yīng)，延長PFS，且耐受性好，療效安全，值得臨床進(jìn)一步推廣。盡管如此，仍存在一些問題：本課題由于時間較短，僅納入88例臨床觀察病例，因此結(jié)果極有可能存在一定偏差，在以后的工作中需擴(kuò)大樣本量，完善研究；再者，本課題由于條件和時間的限制，部分患者未隨訪到研究終點，可能對OS和PFS的分析結(jié)果造成一定的差異，且只評估了患者的臨床療效、不良反應(yīng)等情況，未行合理有效的動物實驗，缺乏分子機(jī)制研究。故筆者認(rèn)為應(yīng)提高中藥在腫瘤中的治療地位，不應(yīng)僅限于減輕放化療的不良反應(yīng)及姑息治療，同時應(yīng)加強(qiáng)中藥的臨床應(yīng)用及分子機(jī)制研究。