脫氫表雄酮對早發(fā)性卵巢功能不全不孕癥女性卵巢儲備功能的影響

趙小衛(wèi) 韓偉 孟雪梅 冉約曼

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是引起女性不孕癥的病因之一，發(fā)生于40歲以前，主要表現(xiàn)為卵巢儲備功能減退，以月經(jīng)紊亂（如停經(jīng)或稀發(fā)月經(jīng)）伴有高促性腺激素和低雌激素為特征[1]，其發(fā)病率約為1%[2]。改善POI不孕癥患者的卵巢儲備功能是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的焦點之一，激素替代治療（hormonereplacementtherapy，HRT）是育齡期 POI患者的推薦治療方案[3]，可顯著改善患者卵巢功能[4]。卵巢儲備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長、發(fā)育，并形成可受精的卵母細(xì)胞的能力，此能力取決于卵巢內(nèi)庫存卵泡的數(shù)量和質(zhì)量[5]。血清抗苗勒管激素（anti Mullerian hormone，AMH）、基礎(chǔ)促卵泡生成素（basic follicle stimulating hormone，bFSH）、竇卵泡數(shù)（antral follicle counting，AFC）、基礎(chǔ)雌二醇（basic estradiol，bE2）、卵巢總體積（total ovarian volume，TOV）是預(yù)測卵巢儲備功能的標(biāo)志性指標(biāo)[6]。脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）作為雌雄激素合成的前體，是卵巢合成甾體激素的必要底物，可提高卵泡內(nèi)甾體激素濃度[7]，改善卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性，在卵泡生長發(fā)育、成熟等過程中均具有重要作用，但DHEA對卵巢儲備功能的影響至今仍未能完全闡明。本研究旨在觀察DHEA對POI不孕癥患者卵巢儲備功能指標(biāo)的影響，并評價藥物使用安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 本次臨床研究為回顧性病例對照研究，選擇2017年1月至2018年4月在本院就診的POI患者84例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）的 POI診療指南[1]及 POI的臨床診療中國專家共識[2]，具體為：（1）年齡＜40 歲；（2）月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)4個月及以上；（3）至少2次血清促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）＞25U/L（間隔＞4周）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合POI診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）至少2次血清25U/L≤FSH＜40U/L（間隔＞4周）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有心、肝、腎等其他重要臟器的器質(zhì)性疾??；（2）合并精神疾患，不能配合治療；（3）治療前3個月經(jīng)周期內(nèi)或治療同時使用其他激素類藥物；（4）存在激素使用高風(fēng)險或禁忌證，不適宜激素治療者。

1.4 治療方法和分組 將服用復(fù)合包裝雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（商品名：芬嗎通；規(guī)格：2mg/10mg×28片；荷蘭Abbott Biologicals B.V.公司）的42例患者作為對照組，將同時服用復(fù)合包裝雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（商品名、規(guī)格及生產(chǎn)廠家同對照組）和DHEA片（規(guī)格：75mg×60片；美國ESMOND公司）的42例患者作為治療組。治療方案為月經(jīng)周期（或撤藥性出血）第3天起，對照組患者服用復(fù)合包裝雌二醇/雌二醇地屈孕酮片，1片/次，1次/d；治療組則同時服用DHEA片，75mg/次，1次/d，兩組均連續(xù)治療3個序貫周期。兩組患者年齡、體重指數(shù)、月經(jīng)類型（月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)）比較無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.5 觀察指標(biāo)與檢測方法

1.5.1 有效性指標(biāo) 兩組患者治療前及治療3個周期后，于月經(jīng)來潮（或撤藥性出血）第3天抽取靜脈血，以ELISA法檢測AMH、bFSH、bE2水平，并行婦科彩超檢測AFC、TOV。比較兩組患者治療前后上述指標(biāo)值。

1.5.2 安全性指標(biāo) 兩組患者治療前后均空腹抽取靜脈血，送檢至我院檢驗科，以全自動生化檢測儀檢測。比較兩組患者治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）水平改變情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示。計量資料方差齊者組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布或方差不齊者，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后卵巢儲備功能指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后卵巢儲備功能指標(biāo)比較

由表2可見，兩組患者治療前AMH、AFC、TOV比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。治療后兩組患者AMH水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）；治療后治療組AMH水平高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后治療組AFC顯著高于治療前（P＜0.01），對照組AFC略高于治療前，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組AFC高于對照組（P＜0.05）。兩組患者治療前后TOV差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前兩組患者bFSH、bE2水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者bFSH水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），bE2水平均高于治療前（均P＜0.01）。治療后治療組bFSH水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；bE2水平兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療肝、腎功能比較 見表3。

由表3可見，兩組患者治療前后ALT、AST與BUN、SCr比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表3 兩組患者治療肝、腎功能比較

3 討論

POI由卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）演變而來，POF指女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)以及圍絕經(jīng)期癥狀，伴有FSH水平升高（FSH＞40U/L）、雌激素水平降低等內(nèi)分泌異常。ESHRE的診斷標(biāo)準(zhǔn)為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個月，間隔＞4周連續(xù)兩次FSH＞25U/L；國際絕經(jīng)協(xié)會（International Menopause Society，IMS）的診斷閾值FSH＞40U/L。我國中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組專家共識沿用的是ESHRE的診斷閾值，將疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)“關(guān)口前移”。但POF概念存在局限性，僅能代表卵巢功能衰竭的終末階段，無法體現(xiàn)疾病的進(jìn)展性和多樣性，2008年美國生殖醫(yī)學(xué)會（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）提出了“原發(fā)性卵巢功能不全”的概念，2016年ESHRE將POF更改為POI，并發(fā)布了相關(guān)診療指南。

POI病因有遺傳因素、感染、手術(shù)損傷等，還有部分患者原因不明，遺傳因素主要有某些性染色體缺陷及常染色體基因缺陷、Turner綜合征、先天性性腺發(fā)育不良等，而自身免疫功能紊亂、感染或醫(yī)源性因素等也可導(dǎo)致POI發(fā)生，還有50%的患者POI病因不明確[8]。

育齡期女性卵巢儲備功能的評估對生育能力的保存具有重要意義。POI患者40歲以前出現(xiàn)卵巢功能衰退，主要表現(xiàn)為卵巢儲備功能不同程度地減退，促性腺激素水平增高。POI嚴(yán)重?fù)p害女性生殖健康，是輔助生殖技術(shù)尚未攻克的難題之一，研究發(fā)現(xiàn)，患者血清AMH水平每年下降5.6%，AFC每年下降4.4%，TOV每年縮小1.1%[9-10]。POI的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚無有效的方法恢復(fù)卵巢功能。

HRT是針對POI的一線療法，但HRT各種藥物長期口服或局部應(yīng)用的全身安全性，以及修復(fù)卵巢儲備功能的效果尚無更多證據(jù)。POI的非激素治療如中藥治療、針灸治療等臨床證據(jù)非常有限[11-13]，尚不能作為HRT的替代方案，僅作為輔助治療或暫時性的替代治療。

DHEA是腎上腺源性雄激素的主要來源，是合成卵巢甾體激素的重要前體。DHEA可促進(jìn)卵巢泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞合成雌激素，有利于提高卵巢對下丘腦-垂體生殖軸促性腺激素刺激的反應(yīng)性，促進(jìn)優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量。DHEA在體外受精-胚胎移植等輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用廣泛，主要用于改善卵巢功能低下或卵巢儲備減退的不孕癥患者卵母細(xì)胞質(zhì)量及數(shù)量。

研究顯示，補(bǔ)充DHEA可顯著減低卵巢動脈搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）和動脈血流收縮期峰值的流速/舒張期低值的流速（systolic/diastolic，S/D）值，并提高收縮期最大血流速度（peak systolic velocity，PSV）值，通過降低血管阻力，改善卵巢血供，發(fā)揮促生育作用[14-15]。本研究在HRT的基礎(chǔ)上聯(lián)合DHEA治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者bFSH水平顯著降低，AMH、bE2水平顯著升高，而且治療后治療組bFSH水平顯著低于對照組，而AFC顯著高于對照組。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)DHEA能夠改善POI不孕癥患者的卵巢儲備功能，其機(jī)制與提高AMH、AFC、bE2，降低bFSH水平有關(guān)，同時未發(fā)現(xiàn)DHEA引起相關(guān)肝腎功能損傷，但本研究為單中心研究，納入樣本量相對較小，研究人群較為單一，因此存在一定的局限性。

因此，后期需要大規(guī)模多中心臨床研究以及體內(nèi)外實驗研究進(jìn)一步探索DHEA改善卵巢功能的具體分子機(jī)制，為早發(fā)性卵巢功能不全不孕癥的臨床治療提供實驗依據(jù)。