N端前腦鈉肽在評(píng)估結(jié)締組織病合并肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后中的作用

金珍木 李素蘋 項(xiàng)光博 陳楊暢 白學(xué)敏

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）是結(jié)締組織疾?。╟onnective tissue disease，CTD）患者的一種常見且嚴(yán)重的致死性并發(fā)癥，其發(fā)病率與CTD的類型密切相關(guān)，PAH在系統(tǒng)性硬化癥患者中發(fā)病率相對(duì)較高，而在其它的CTD患者中發(fā)病率相對(duì)較低[1]。CTD患者一旦出現(xiàn)PAH，其預(yù)后較差，病死率較高。在過(guò)去的幾十年里，盡管CTD合并PAH的評(píng)估與治療方案明顯改善，但患者病死率仍較高[2-4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，高齡、絕經(jīng)后狀態(tài)、皮膚侵犯程度、食管反流及CTD診斷較晚等均是CTD合并PAH患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。因此，找尋經(jīng)濟(jì)、方便可靠的PAH預(yù)后評(píng)估指標(biāo)對(duì)于CTD合并PAH的診治，具有重要的臨床意義。N末端B型腦鈉肽前體（N terminal-pro-B type natriuretic peptide，NT-pro-BNP）是腦鈉肽前體分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，其半衰期更長(zhǎng)、性質(zhì)更穩(wěn)定，其水平可反映短暫時(shí)間內(nèi)新合成的BNP水平，而與貯存的BNP釋放無(wú)關(guān)，因此更能反映BNP通路的激活情況。研究證實(shí)，血漿NT-pro-BNP水平隨心力衰竭程度加重而升高[7]，而NT-pro-BNP水平與CTD合并PAH患者預(yù)后的關(guān)系，目前研究較少。因此，本研究對(duì)NT-pro-BNP在評(píng)估CTD合并PAH患者預(yù)后中的價(jià)值作一探討，為找尋此類患者的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇溫州市中心醫(yī)院2010年3月至2019年2月診斷為CTD，同時(shí)超聲心動(dòng)圖檢查診斷為PAH的患者，CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的診斷與治療指南[8]；PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲心臟病學(xué)會(huì)及呼吸學(xué)會(huì)《肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》推薦的超聲心動(dòng)圖PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，所有患者經(jīng)胸部CT排除肺血栓或肺動(dòng)脈狹窄。本研究經(jīng)溫州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)研究批準(zhǔn)。

1.2 方法 NT-pro-BNP水平的檢測(cè)采用ELISA法，在溫州市中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室完成。同時(shí)納入患者基線資料，包括性別、年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、抗核抗體水平、混合靜脈血氧飽和度及堿性磷酸酶水平?；旌响o脈血氧飽和度采用帶有分光光度血氧分光計(jì)的改良式肺動(dòng)脈導(dǎo)管，采集血標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。所有患者均隨訪至死亡或截止至2019年2月28日，失訪患者定義為刪失。主要終點(diǎn)事件為全因死亡，次要終點(diǎn)事件為心血管事件。心血管事件定義為急性心肌梗死、猝死、腦卒中、合并臨床癥狀的心律失常及外周血管病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以四分位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較生存率；CTD合并肺動(dòng)脈高壓患者全因死亡的危險(xiǎn)因素采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，單因素回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)均納入多因素回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共納入患者297例，其中男110例（37.1%）、女 187 例（62.9%），年齡 28～77（46.5±10.3）歲；包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎89例（29.9%）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡61例（20.6%）、硬皮病49例（16.5%）、混合性結(jié)締組織病46例（15.5%）、其它CTD 52例（17.5%）。依據(jù)NT-pro-BNP水平將患者分為NT-pro-BNP升高（41例，13.8%）組和NT-pro-BNP正常組（256例，86.2%），兩組患者除了抗核抗體＞1∶320的比例外，其余基線資料比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05或0.01），見表1。

2.2 終點(diǎn)事件及生存分析 隨訪期結(jié)束后，共53例（17.8%）患者死亡，其中NT-pro-BNP升高組11例（26.8%），NT-pro-BNP正常組42例（16.4%）；發(fā)生心血管事件NT-pro-BNP升高組66例（22.2%），NT-pro-BNP正常組18例（6.1%）。NT-pro-BNP升高組全因死亡率與心血管事件發(fā)生率均明顯高于NT-pro-BNP正常組（OR=1.51，95%CI：1.16～2.67，P＜0.05；OR=1.72，95%CI：1.12～2.53，P＜0.01）。生存分析示 NT-pro-BNP 升高組與NT-pro-BNP正常組患者1、3與5年生存率分別為82.1%、51.1%、20.6%和90.2%、73.4%、43.7%。校正各種混雜因素后，分析提示NT-pro-BNP是CTD合并PAH患者全 因死亡 （每升高 100pg/ml，HR=1.09，95%CI：1.03～1.52）及心血管事件（每升高 100pg/ml，HR=1.12，95%CI：1.05～1.61）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 兩組CT D合并P A H患者的基線資料

2.3 終點(diǎn)事件危險(xiǎn)因素分析 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，在NT-pro-BNP升高組中男性、高齡（每增加10歲）、高 NT-pro-BNP水平（每升高 100pg/ml）、低混合靜脈血氧飽和度（每降低10%）、高C反應(yīng)蛋白（每升高10mg/L）及堿性磷酸酶水平（每升高100U）是全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2；而NT-pro-BNP正常組中男性、高齡（每增加10歲）是其全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，NT-pro-BNP升高組中男性、高齡（每增加10歲）、高NT-pro-BNP水平（每升高100pg/ml）、低混合靜脈血氧飽和度（每降低10%）是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2；而NT-pro-BNP正常組高齡（每增加10歲）、男性是其心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表2 N T-p r o-B N P升高組患者全因死亡及心血管事件危險(xiǎn)因素

表3 N T-p r o-B N P正常組患者全因死亡及心血管事件危險(xiǎn)因素

3 討論

PAH是CTD患者嚴(yán)重及致命性的合并癥，其中合并系統(tǒng)性硬化癥的患者占70%，CTD患者出現(xiàn)PAH后，其病死率明顯升高，特別是合并系統(tǒng)性硬化癥的患者[10-11]。韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CTD合并PAH的患者，其1年與3年生存率分別為90.7%及87.3%[12]。而Zhao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CTD合并肺動(dòng)脈高壓的患者1、3及5年生存率分別為87.1%、79.1%及62.9%；其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并PAH患者的3年生存率明顯好于系統(tǒng)性硬化癥合并PAH的患者（81.3%比63.6%）。本研究中，CTD合并PAH的患者1、3及5年生存率分別為82.1%、51.1%及20.6%，明顯低于上述研究，其原因可能與患者的依從性差異和治療手段、藥物如內(nèi)皮素受體拮抗劑的使用率不同有關(guān)，另外本研究納入的疾病構(gòu)成不同也會(huì)造成影響，文獻(xiàn)報(bào)道合并系統(tǒng)性硬化癥的患者預(yù)后較差，1年生存率僅58%，而合并其他CTD的PAH患者1年生存率約為88%，預(yù)后明顯好于合并系統(tǒng)性硬化癥者[14-15]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，CTD合并PAH全因死亡危險(xiǎn)因素較多，包括不可控因素如高齡、糖尿病、絕經(jīng)后狀態(tài)；可控因素如皮膚侵犯程度、食管反流及CTD診斷時(shí)間等[5-6]。本研究發(fā)現(xiàn)，NT-pro-BNP可獨(dú)立預(yù)測(cè)CTD合并PAH全因死亡，NT-pro-BNP升高組患者全因死亡及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于NT-pro-BNP正常組。相比NT-pro-BNP正?；颊?，NT-pro-BNP升高患者的NT-pro-BNP水平每升高100pg/ml，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了9%，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加了12%。因此，NT-pro-BNP可作為預(yù)測(cè)CTD合并PAH患者全因死亡及心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究證實(shí)NT-pro-BNP是CTD合并PAH患者全因死亡及心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由于NT-pro-BNP臨床監(jiān)測(cè)簡(jiǎn)單方便，且費(fèi)用較低，具有可推廣性。但本研究尚有較多不足之處，首先本研究為回顧性研究，存在較多混雜因素，其結(jié)果有待于大樣本、前瞻性、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)；另外，本研究的對(duì)象為總體CTD，沒有對(duì)各具體病種的全因死亡及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行探討；同時(shí)還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，NT-pro-BNP作為CTD合并PAH的伴隨現(xiàn)象，對(duì)于延緩CTD合并PAH進(jìn)展，其臨床價(jià)值有限。