早產(chǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)概況

張琦 董曉靜

[摘要] 該文對(duì)預(yù)測(cè)早產(chǎn)的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行歸納分析，包括超聲測(cè)量宮頸長度、宮頸陰道分泌物檢測(cè)、母體血液相關(guān)指標(biāo)測(cè)定。認(rèn)為超聲測(cè)量宮頸長度及形態(tài)仍為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確率約為45%;宮頸陰道分泌物檢測(cè)，簡(jiǎn)便快速，具有良好的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，單獨(dú)應(yīng)用對(duì)于預(yù)測(cè)無癥狀的孕婦是否發(fā)生早產(chǎn)的陽性價(jià)值有限;母體血液相關(guān)指標(biāo)測(cè)定，尤其是母體游離RNA測(cè)定，準(zhǔn)確率接近超聲，且因其運(yùn)用方便、孕婦接受程度好、大規(guī)模應(yīng)用可顯著降低成本等優(yōu)勢(shì)，具有廣闊的發(fā)展前景。

[關(guān)鍵詞] 預(yù)測(cè);早產(chǎn);宮頸長度;陰道分泌物;無創(chuàng)血液檢測(cè)

[中圖分類號(hào)] R4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）08（c）-0195-04

早產(chǎn)即妊娠不滿37孕周分娩。孕周下限設(shè)置各國有所不同，與該國新生兒治療水平有關(guān)，不少發(fā)達(dá)國家采用妊娠滿20周，也有一些采用妊娠滿22、24周，大多數(shù)發(fā)展中國家包括中國沿用WHO上個(gè)世紀(jì)60年代的定義，即妊娠滿28周或新生兒出生體重≥1 000 g[1]。早產(chǎn)是造成新生兒死亡和患病的重要原因之一，近75%的圍生兒死亡與早產(chǎn)有關(guān)[2]。目前雖然在早產(chǎn)的病理生理學(xué)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種不同的機(jī)制和因素，包括炎癥，感染，胎盤形成異常，遺傳、免疫、血管源性及內(nèi)分泌功能障礙，以及氧化應(yīng)激的增加[2-6]，但早產(chǎn)的病因尚不明確，且目前對(duì)早產(chǎn)的治療效果并不十分滿意，因此對(duì)早產(chǎn)進(jìn)行有效的預(yù)測(cè)和早期診斷，從而給予積極的干預(yù)措施，可以顯著改善圍產(chǎn)兒預(yù)后。該文就近年來研究較多的早產(chǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行歸納分析。

1? 超聲測(cè)量宮頸長度

超聲測(cè)量宮頸長度為臨床最常用的預(yù)測(cè)早產(chǎn)的方法之一，目前主要有經(jīng)腹、經(jīng)會(huì)陰和經(jīng)陰道超聲3種方法，其中最準(zhǔn)確的測(cè)量方法為經(jīng)陰道測(cè)量[7]。因各研究的入選標(biāo)準(zhǔn)不同，預(yù)測(cè)早產(chǎn)的宮頸長度截?cái)嘀刀嗖捎脼?0、25、15 mm。

對(duì)于有先兆早產(chǎn)癥狀的孕婦而言，當(dāng)宮頸長度<30 mm時(shí)，早產(chǎn)發(fā)生率為75.00%，其特異度為94.94%，靈敏度為63.16%[7]。Meta分析結(jié)果顯示：在孕周≤34周有先兆早產(chǎn)癥狀的孕婦中，宮頸長度<15 mm時(shí)，其預(yù)測(cè)早產(chǎn)的特異度為89.8%，靈敏度為71.0%[8]。

在無臨床癥狀的孕婦中，有研究表明，于妊娠22～24+6周測(cè)量宮頸長度，固定假陽性率為10%時(shí)，預(yù)測(cè)早產(chǎn)的敏感性可以達(dá)到55%[9]。我國指南將孕中期陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)子宮頸長度<25 mm的孕婦列為早產(chǎn)高危人群[1]。

近年來，許多學(xué)者將測(cè)量宮頸長度與其他指標(biāo)聯(lián)合起來預(yù)測(cè)早產(chǎn)，尤其是宮頸陰道分泌物檢測(cè)，提高了其準(zhǔn)確性，如胎兒纖維連接蛋白（fFN）[10]、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（IGFBP-1）[11]、人絨毛膜促性腺激素（hCG）等[12]。

2? 宮頸陰道分泌物檢測(cè)

①胎兒纖維連接蛋白（fetal fibronectin， fFN）是由蛻膜和絨毛之間的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的糖蛋白，在兩者之間起連接和黏附作用。妊娠20周前胎膜與絨毛膜間的連接未閉合，在宮頸和陰道分泌物中能檢測(cè)到。正常妊娠婦女妊娠22周至臨產(chǎn)前不應(yīng)檢測(cè)到fFN，而在陰道分泌物中檢測(cè)到其存在則可能提示早產(chǎn)。因此該方法對(duì)于預(yù)測(cè)無臨床癥狀孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值有限。其檢測(cè)結(jié)果通常受出血、婦科檢查和24 h內(nèi)性交等情況的影響。目前其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值得到了普遍的肯定[13]，但預(yù)測(cè)早產(chǎn)的準(zhǔn)確性有限[14]。

將fFN與宮頸長度檢測(cè)聯(lián)合起來預(yù)測(cè)早產(chǎn)，顯著提高了預(yù)測(cè)早產(chǎn)的準(zhǔn)確性，進(jìn)一步提高了其陰性預(yù)測(cè)能力，可有效地識(shí)別出低風(fēng)險(xiǎn)人群[15]。對(duì)于先兆早產(chǎn)的孕婦，fFN為陽性，且伴隨宮頸長度縮短，在兩周內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的機(jī)率為36.4%[10]。兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)孕37周前發(fā)生早產(chǎn)的靈敏度為67%、特異度為81%、陽性預(yù)測(cè)值為36%、陰性預(yù)測(cè)值為94%[16]。對(duì)于無臨床癥狀但有早產(chǎn)、未足月胎膜早破、晚期流產(chǎn)、宮頸手術(shù)或任何原因行宮頸環(huán)扎病史高危的孕婦而言，宮頸長度≤25 mm且fFN陽性者發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)為53%，而宮頸長度>25 mm且fFN陽性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)降至10%，宮頸長度變短且fFN陰性的無癥狀高危孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)似乎與宮頸較長的婦女相近[17]，進(jìn)一步肯定了fFN對(duì)于無臨床癥狀孕婦的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。

②胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein-1， IGFBP-1）是妊娠期間蛻膜化的子宮內(nèi)膜細(xì)胞合成的一種蛋白，在正常情況下在陰道中是不存在的，宮縮時(shí)可漏入陰道。因此，若在陰道分泌物中檢測(cè)到該物質(zhì)，可能表明有臨床癥狀孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。研究發(fā)現(xiàn)于32周之前發(fā)生先兆早產(chǎn)且胎膜完整的孕婦中，在宮頸長度≤30 mm時(shí)，IGFBP-1陽性的孕婦在34周前分娩的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR值為2.32，95%可信區(qū)間1.15-4.67）[18]。但也有學(xué)者認(rèn)為IGFBP-1單獨(dú)或聯(lián)合宮頸長度測(cè)量對(duì)有癥狀且胎膜完整早產(chǎn)孕婦的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較低，在180例早產(chǎn)孕婦中，21例（11.7%）IGFBP-1陽性，自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生在檢測(cè)后7、14 d，妊娠34周前和37周前的發(fā)生率分別為7.8%、10.6%、12.9%和28.8%[19]。因此對(duì)于測(cè)量宮頸長度聯(lián)合檢測(cè)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1用于預(yù)測(cè)早產(chǎn)的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。

③人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG）是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，在一些近期研究中發(fā)現(xiàn)宮頸陰道分泌物中檢出hCG預(yù)示著先兆早產(chǎn)孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)測(cè)48 h和7 d內(nèi)分娩的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為95.8%、73.7%、53.5%、98.2%和85.7%、80%、69.8%、91.2%。同時(shí)因其價(jià)格便宜，有學(xué)者認(rèn)為可用于替代昂貴的胎兒纖維連接蛋白檢測(cè)。將其與測(cè)量宮頸長度結(jié)合起來預(yù)測(cè)48 h和7 d內(nèi)分娩的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為95.83%、77.63%、57.5%、98.33%和88.57%、86.15%、77.5%、93.33%[20]。

根據(jù)這些指標(biāo)于宮頸陰道分泌物中出現(xiàn)的機(jī)制，單獨(dú)應(yīng)用對(duì)于預(yù)測(cè)無癥狀的孕婦是否發(fā)生早產(chǎn)的陽性價(jià)值有限。

3? 母體血液相關(guān)指標(biāo)測(cè)定（包括炎性指標(biāo)、胎盤蛋白及胎兒的游離DNA或RNA）

①越來越多的證據(jù)表明，分娩是一種炎癥過程，伴隨著細(xì)胞粘附因子、趨化因子、促炎細(xì)胞因子和白細(xì)胞活化的增加，且在分娩前外周血中白細(xì)胞處于待發(fā)狀態(tài)以備在足月或早產(chǎn)發(fā)動(dòng)時(shí)激活，同時(shí)血細(xì)胞類型的分布也有顯著改變，根據(jù)該免疫-炎癥學(xué)說，測(cè)定相關(guān)炎性因子可能預(yù)測(cè)早產(chǎn)[21]，如淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比例（LMR）[22]、C-反應(yīng)蛋白（CRP）[23]、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）等[12]。這些指標(biāo)在先兆早產(chǎn)的孕婦中均較正常孕婦有所增高，而在早產(chǎn)的孕婦中則進(jìn)一步升高，其中LMR的增高程度與終止妊娠時(shí)的孕周呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)CRP≥9 mg/L時(shí)，早產(chǎn)發(fā)生率可達(dá)90.8%。但這些指標(biāo)存在容易被其他炎癥或免疫反應(yīng)干擾的缺點(diǎn)，且缺乏進(jìn)一步研究。

②胎盤是一種半透膜式屏障結(jié)構(gòu)，胎兒-胎盤單位產(chǎn)生的小分子物質(zhì)可以通過胎盤進(jìn)入母體血液循環(huán)，測(cè)定這些特異性物質(zhì)、激素為觀察胎盤功能、判斷胎兒發(fā)育的提供了一個(gè)客觀指標(biāo)。胎盤蛋白13（placental protein 13，PP-13）是一種蛋白二聚體，在胎盤血管重塑方面發(fā)揮重要作用，對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)有一定價(jià)值;妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）是一種高分子糖蛋白，有關(guān)其作為妊娠早期非整倍體篩查的相關(guān)報(bào)道較多。兩者均為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，可于母體血液中檢出，其水平的高低，可能反應(yīng)胎盤功能是否受損。有研究發(fā)現(xiàn)于妊娠11～14周檢測(cè)，PP-13及PAPP-A在早產(chǎn)孕婦中明顯降低，同時(shí)PAPP-A在早期早產(chǎn)（<33周）的孕婦中進(jìn)一步降低。固定假陽性率為10%時(shí)，其預(yù)測(cè)早產(chǎn)敏感度分別為74%和77%;在早期早產(chǎn)（<33周）的孕婦中，PAPP-A的敏感度可達(dá)85%[24]。

③母體血液中存在來源于胎兒的游離DNA及RNA，循環(huán)游離胎兒DNA已在臨床上用于胎兒非整倍體風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)胎盤組織中存在一些差異表達(dá)的micro RNA[25]，之后利用妊娠早期母體外周血microRNA預(yù)測(cè)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的概念得到證明[26]。Ngo等[27]研究人員發(fā)現(xiàn)母血中有來源于胎兒-胎盤組織的游離RNA （cell-free RNA，cfRNA ），在孕期中不同組織來源的cfRNA濃度變化曲線不同。在對(duì)31名健康孕婦的初步研究中，發(fā)現(xiàn)檢測(cè)母體血液中的9種cfRNA（CGA、CAPN6、CGB、ALPP、CSHL1、PLAC4、PSG7、PAPPA和LGALS14）可預(yù)測(cè)孕齡，該模型給出的孕周估計(jì)值準(zhǔn)確率約為45%， 其精確度與超聲相當(dāng)，但該模型用于預(yù)測(cè)早產(chǎn)孕周的價(jià)值有限。隨后他們?cè)O(shè)計(jì)了另一個(gè)計(jì)算模型，在對(duì)38名早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究中（25名足月分娩和13名早產(chǎn)），確定了母體血液中的7個(gè)cfRNA（CLCN3、DAPP1 PPBP，MAP3K7CL，MOB1B，RAB27B，和RGS18）可準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)分娩是否發(fā)生在2個(gè)月內(nèi)，此項(xiàng)方法可以提前2個(gè)月準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，敏感度為75%～80%，特異度為83%～96%，陽性預(yù)測(cè)值為57%～86%，陰性預(yù)測(cè)值為93%～94%。該研究為無創(chuàng)血液檢測(cè)預(yù)測(cè)妊娠孕齡，并能夠從相同的血液樣本中識(shí)別有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的婦女提供了依據(jù)，但存在樣本量不足、僅涉及個(gè)別種族和早產(chǎn)對(duì)照組均為早產(chǎn)高危孕婦等局限，若將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，還需要進(jìn)一步的研究。

4? 結(jié)語

早產(chǎn)造成的后果嚴(yán)重，是圍生兒致殘、致死的重要原因，但其病因尚無定論，預(yù)測(cè)其發(fā)生、發(fā)展并進(jìn)行防治遇到了重重困難。經(jīng)過多年的發(fā)展，預(yù)測(cè)早產(chǎn)的客觀方法獲得了長足的進(jìn)步，目前臨床上仍以超聲測(cè)量宮頸長度及形態(tài)作為金標(biāo)準(zhǔn)，與其他指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)可提高準(zhǔn)確性。隨著技術(shù)進(jìn)步，越來越多的相關(guān)指標(biāo)得以發(fā)現(xiàn)及檢測(cè)，母體血液相關(guān)指標(biāo)測(cè)定因其運(yùn)用方便、孕婦接受程度好、大規(guī)模應(yīng)用可顯著降低成本等優(yōu)勢(shì)，具有廣闊的發(fā)展前景，是目前及未來相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)的研究熱點(diǎn)。

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（收稿日期：2019-05-27）