HIV感染合并新型隱球菌菌血癥1例報(bào)道

湯翠霞 梁鳳瓊 高艷珠

[摘要]新型隱球菌是一種致死率高、治療難度大且很難檢測的深部真菌，侵襲性強(qiáng)，影像學(xué)和臨床表現(xiàn)均不典型，新型隱球菌感染患者發(fā)病迅速，病死率非常高。本研究就1例腹痛查因入院患者，診斷為人類免疫缺陷病毒（HIV）感染合并新型隱球菌菌血癥病例，詳細(xì)介紹患者的臨床癥狀和診療過程。隨著HIV患者增加和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，類似這種免疫缺陷患者可能會(huì)逐年增多，相關(guān)專業(yè)醫(yī)生應(yīng)該注意此類疾病可能，避免誤診誤治。

[關(guān)鍵詞]新型隱球菌;菌血癥;HIV感染;合并感染;病例報(bào)道

[中圖分類號(hào)] R373.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）9（c）-0178-03

[Abstract] Cryptococcus neoformans is a deep fungus with high mortality， difficult treatment and difficult to detect. It is highly invasive， and its imaging and clinical manifestations are not typical. Patients with Cryptococcus neoformans infection have rapid onset and very high mortality. In this study， a case of abdominal pain was investigated in patients admitted to the hospital， diagnosed as human immunodeficiency virus （HIV） infection with Cryptococcus neoformans bacteremia， clinical symptoms and diagnosis and treatment processes are described in detail. With the increase in the number of patients with HIV and the widespread use of immunosuppressive agents， patients with such immunodeficiency may increase year by year， and relevant professional doctors should pay attention to the possibility of such diseases and avoid misdiagnosis and mistreatment.

[Key words] Cryptococcus neoformans; Bacteremia; HIV infection; Co-infection; Case report

在隱球菌屬中，新型隱球菌是引起人類感染并致病的主要類型，其致病性主要是通過孢子或小莢膜菌體經(jīng)過人類的呼吸道吸入，透過肺泡間隙進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，逃逸機(jī)體免疫識(shí)別和巨噬細(xì)胞吞噬殺傷后，再通過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞系統(tǒng)，引起致命性感染。新型隱球菌可以在分子、細(xì)胞、組織和機(jī)體等水平上通過各種機(jī)制引起宿主損傷[1]。美國疾病預(yù)防控制中心研究估計(jì)，全球人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群中每年新發(fā)的隱球菌感染病例約100萬例，其中約62.5萬患者因此在1年內(nèi)死亡，其中80%的隱球菌感染病例是由新型隱球菌引起的，我國也不例外[2]，而且新型隱球菌感染患者發(fā)病迅速，病死率非常高。本研究報(bào)道1例腹痛查因入院患者，診斷為HIV感染合并新型隱球菌菌血癥病案1例。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者男性，26歲，未婚，無業(yè)人員，因“腹痛1周，加重伴發(fā)熱、嘔吐2 d”入院，患者于1周前始無明顯誘因下出現(xiàn)腹痛，無腹脹腹瀉，無惡心嘔吐，無排黑便、便血，2 d前出現(xiàn)發(fā)熱，無畏寒、寒戰(zhàn)，伴咽痛，間咳嗽，無咳痰，腹痛程度加重，進(jìn)食后均嘔吐胃內(nèi)容物，無嘔血，胃納欠佳，精神疲倦，近1周體重下降2 kg，曾到當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診后癥狀無改善，于2018年7月5日到新會(huì)區(qū)人民醫(yī)院就診并收入院治療。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查? 體溫36.6℃，脈搏87次/min，呼吸20次/min，血壓128/81 mmHg，神志清醒，皮膚黏膜無黃染，咽部充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，無膿性分泌物，雙肺聽診呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹部平坦，腹式呼吸存在，無腹壁靜脈曲張，未見胃腸型及蠕動(dòng)波，腹肌稍緊張，左上腹及劍突下壓痛，劍突下反跳痛可疑，余腹無壓痛及反跳痛，肝、脾于肋緣下未觸及，Murphy征陽性，未觸及包塊，肝上界位于右鎖骨中線第五肋間，肝區(qū)叩痛，雙腎區(qū)無叩痛，無移動(dòng)性濁音，腸鳴音4次/min，雙下肢無浮腫。

胃鏡腸鏡檢查。胃鏡：膽汁反流性胃炎;腸鏡：診斷慢性結(jié)腸炎。

1.2.2 影像學(xué)檢查CT? 頭顱部顯示蝶竇-右側(cè)顱底團(tuán)塊狀腫物，右側(cè)咽旁間隙1枚稍大淋巴結(jié)，不排除鼻咽癌并轉(zhuǎn)移，雙側(cè)放射冠少量腦白質(zhì)變性，輕度腦萎縮;胸部顯示左上肺前段結(jié)節(jié)并空洞形成，雙肺透亮度不均勻減低，腹部顯示肝臟和脾增大，膽囊多發(fā)結(jié)石，腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大，性質(zhì)待定。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查? 血常規(guī)：紅細(xì)胞數(shù)4.95×1012/L，血紅蛋白106 g/L，血小板數(shù)49×109/L，粒細(xì)胞總數(shù)3.75×109/L，C-反應(yīng)蛋白33.20 mg/L，降鈣素原（PCT）0.53 ng/ml，鉀離子3.56 mmol/L，鈣離子1.90 mmol/L，免疫球蛋白IgA 6.67 g/L、癌腫抗原CA15-3為42.08 U/ml，角蛋白抗原CF21-1為4.35 μg/L，甲狀腺過氧化物酶抗體54.14 IU/ml，G試驗(yàn)223.61 pg/ml，曲霉菌抗原陰性，HIV初篩試驗(yàn)陽性，進(jìn)一步送當(dāng)?shù)丶部夭块T進(jìn)行蛋白印跡法艾滋病確證試驗(yàn)，2018年7月23日，確診為HIV感染。

1.2.4 細(xì)菌培養(yǎng)? 患者在2018年7月12日進(jìn)行血培養(yǎng)，分別注入需氧瓶和厭氧瓶各兩瓶，在法國梅里埃Bact/Alert 3D 血培養(yǎng)儀培養(yǎng)，兩個(gè)需氧瓶均報(bào)陽，儀器報(bào)陽時(shí)間分別是31、37 h。厭氧瓶培養(yǎng)無菌生長。痰培養(yǎng)，尿培養(yǎng)均未檢出致病菌生長。

1.2.5 診療過程? 2018年7月5日結(jié)合入院時(shí)患者的基本情況，Murphy征陽性，粒細(xì)胞，CRP、PCT等感染指標(biāo)較高，淀粉酶、脂肪酶結(jié)果未見異常，結(jié)合入院B超結(jié)果，初步考慮膽囊結(jié)石合并急性膽囊炎，禁食，予制酸護(hù)胃，拉氧頭孢抗感染治療、利膽，維持水電解質(zhì)平衡、能量營養(yǎng)等對(duì)癥治療。

患者為年輕男性，2018年7月8日CT 結(jié)果示膽囊多發(fā)結(jié)石，腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大，不能排除是反應(yīng)性增生還是淋巴瘤，2018年7月10日進(jìn)行外周血涂片，骨髓涂片，骨髓活檢，流式細(xì)胞檢查，結(jié)果均不排除淋巴瘤診斷。2018年7月11日早突發(fā)四肢乏力，雙膝跪地，頭暈伴惡心嘔吐非咖啡色胃內(nèi)容物，神志清醒，雙側(cè)巴氏征陽性，頸硬抵抗，頸胸4橫指，克氏征陽性，布氏征陽性，不排除中樞感染可能，腦膜腦炎可能性大，靜脈注射青霉素400萬單位，皮質(zhì)激素，適當(dāng)脫水。2018年7月12日凌晨嘔吐1次鮮紅色胃內(nèi)容物，患者煩躁不安，CT 結(jié)果顯示存在腹水，肺部有滲出性病變，體溫38.6℃，呼吸急促，全身皮膚輕度發(fā)紺，心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測生命體征，呼吸45次/min，心率120次/min，血?dú)夥治鰌H 7.4，氧分壓35 mmHg，二氧化碳分壓 23 mmHg，碳酸氫根 17.1 mmol/L，堿剩余 -4.4 mmol/L，血乳酸6.6 mmol/L，氧飽和度73%，氧合指數(shù)70 mmHg，提示Ⅰ型呼吸衰竭，予高流量吸氧，考慮患者重癥肺炎，有機(jī)械通氣指征，轉(zhuǎn)ICU治療，予氣管插管，機(jī)械通氣，開放靜脈通道，予哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合依替米星經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，預(yù)防性抗真菌治療，痰熱清減少致病菌內(nèi)毒素釋放，糾正凝血絮亂及平衡全身嚴(yán)重反應(yīng)，改善循環(huán)障礙，控制血壓、血糖、心率等對(duì)癥治療。2018年7月13日晚，患者心率降至30次/min，血壓、氧飽和度均測不出，即予搶救治療后恢復(fù)心跳呼吸，向患者家屬交代情況后，家屬放棄治療，要求出院。

2 病原學(xué)特征

2.1 血培養(yǎng)瓶涂片結(jié)果

血培養(yǎng)儀報(bào)警后，直接抽取血培養(yǎng)瓶內(nèi)的培養(yǎng)液進(jìn)行涂片，并轉(zhuǎn)種血平板，嗜血巧克力平板37℃培養(yǎng)，革蘭染色后顯微鏡下見圓形的真菌孢子，偶見發(fā)芽，加接種沙氏平板放37℃溫箱培養(yǎng)，報(bào)告臨床危急值“涂片見真菌”，此時(shí)患者病情惡化已出院。

2.2 血培養(yǎng)細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定結(jié)果

2.2.1平板培養(yǎng)結(jié)果? 血平板、嗜血巧克力平板、沙氏平板培養(yǎng)24 h見細(xì)小菌落，菌落濕潤，涂片革蘭染色見圖1，菌體呈圓形，菌體較大，成堆分布，可見大菌體周邊長出圓形的小孢子，墨汁染色見圖2，菌體周圍有透光性強(qiáng)的厚莢膜，菌體呈圓形，可見芽殖，但無菌絲或假菌絲。培養(yǎng)5 d后血平板、嗜血巧克力平板、沙氏平板的菌落形態(tài)分布見圖3～5。在血平板上的菌落邊緣整齊，灰白色呈黏液狀，在嗜血巧克力平板上的菌落透明，真菌在嗜血巧克力平板上生長比較少見，而且形態(tài)比較特殊的透明狀，非常濕潤，涂片的形態(tài)與圖1一致，沙氏平板上的菌落是乳白色，菌體表面濕潤。

2.2.2 生化鑒定結(jié)果? 挑取沙氏平板培養(yǎng)48 h菌落，采用ATB ID 32C板條進(jìn)行生化鑒定，按產(chǎn)品說明書配置菌液，接種商品板條，37℃培養(yǎng)48 h，用ATB Expression 鑒定系統(tǒng)進(jìn)判讀板條，鑒定結(jié)果為：新型隱球菌，結(jié)果符合率為99.9%，儀器結(jié)果評(píng)價(jià)是非常好的鑒定結(jié)果。

3討論

新型隱球菌是一種重要人類致病性真菌，可同時(shí)侵犯免疫抑制或免疫功能正常的患者，可表現(xiàn)為中樞系統(tǒng)感染，血流播散，呼吸系統(tǒng)感染或者皮膚感染等，且新型隱球菌是引起侵襲性感染的深部真菌之一，好發(fā)于細(xì)胞免疫功能低下者，如艾滋病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、器官移植及長期使用皮質(zhì)類固醇激素或其他免疫療法等的患者[3-4]，通常由肺經(jīng)血液系統(tǒng)播散到可侵犯的所有器官，最常見的使中樞神經(jīng)系統(tǒng)[5]，可能與腦脊液中缺少可溶性抗隱球菌因子相關(guān)[6]。生態(tài)學(xué)研究證實(shí)鳥類糞便，尤其是鴿類糞便是新型隱球菌重要的環(huán)境病原體儲(chǔ)存庫，是人類感染的主要來源[7]。近年來隨著艾滋病的患病率增高，深部真菌的感染率增高，而新型隱球菌作為條件致病性真菌，致死率高，發(fā)病初期臨床癥狀不典型，臨床對(duì)其引起的感染缺乏足夠的警惕性[8]。在免疫功能缺陷時(shí)發(fā)病，是艾滋病常見的機(jī)會(huì)性感染之一。有研究文獻(xiàn)報(bào)道，艾滋病合并隱球菌感染的發(fā)病率為5%～10%[9-10]。新型隱球菌感染的診斷依賴組織活檢，體液涂片和細(xì)菌培養(yǎng)才能最終確診，活檢和涂片均需要在標(biāo)本中達(dá)到一定的菌液濃度，而培養(yǎng)方面，新型球菌培養(yǎng)需耗時(shí)較長，臨床上未能及時(shí)作出診斷，耽誤治療的最佳時(shí)機(jī)。

本例患者是年輕男性，腹痛查因住院，Murphy征陽性，臨床以急性膽囊炎予于治療，完善相關(guān)檢查，粒細(xì)胞，PCT、CRP等感染指標(biāo)較高，均未能明確感染病原體，予抗感染，各種支持治療，效果不佳，影像學(xué)的顱內(nèi)占位病變，腹部腫大的淋巴組織，腫瘤抗原CA15-3、CF21-1均升高，不能排除腫瘤和淋巴瘤，肺部體征及影像學(xué)改變都不典型，無法鑒別感染的性質(zhì)。患者有腦膜炎的癥狀，無法鑒別診斷是顱內(nèi)占位還是顱內(nèi)感染引起的，血小板較低，未能及時(shí)進(jìn)行腦脊液檢查，病情較復(fù)雜?；颊咿D(zhuǎn)入ICU治療后，廣譜抗生素抗感染治療加常規(guī)的抗真菌治療后，病情依然迅速進(jìn)展惡化，可能與使用廣譜抗菌藥物后大量正常菌群細(xì)菌被殺滅，反正助長新型隱球菌的優(yōu)勢(shì)生長，最后發(fā)展到病人感染休克，患者家屬要求自動(dòng)出院。根據(jù)2010年中國隱球菌診治專家共識(shí)和2010年IDSA的推薦和文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]，較為行之有效的治療新型隱球菌方案為兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶[13-15]，因?yàn)檫@兩種藥物合用不但能夠起到協(xié)同作用，而且也可以降低兩性霉素B的劑量和不良反應(yīng)[16-17]。

新型隱球菌是一種致死率高，治療難度大且很難檢測的深部真菌，侵襲性強(qiáng)，影像學(xué)和臨床表現(xiàn)都不典型，最終還是依靠病理活檢或培養(yǎng)才能確診。本文報(bào)道的病例較少見，患者是年輕男性，初期按常規(guī)方法抗感染治療，入院后才查出HIV抗體陽性，各種檢查都無法確診感染的性質(zhì)，臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，難以鑒別診斷，病情進(jìn)展迅速，當(dāng)血培養(yǎng)報(bào)陽查出真菌時(shí)，患者已病情惡化出院。在臨床診斷和治療新型隱球菌感染經(jīng)驗(yàn)不足，臨床報(bào)道多為新型隱球菌腦膜炎[18-20]，對(duì)單純新型隱球菌引起敗血癥的文獻(xiàn)報(bào)道較少，隨著每年HIV感染患者的不斷增加，免疫抑制劑的廣泛使用，類似這種免疫缺陷患者可能會(huì)越來越多，因此相關(guān)專業(yè)醫(yī)生如感染科、腎內(nèi)科、血液科、腫瘤科、器官移植等科室醫(yī)生應(yīng)該注意此類疾病可能，避免誤診誤治。血培養(yǎng)是準(zhǔn)確檢查出新型隱球菌血流感染的病原學(xué)方法，在感染性質(zhì)尚未明確前可重復(fù)送檢提高檢出率，避免漏診。

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（收稿日期：2019-03-11? 本文編輯：許俊琴）