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    對(duì)藥酸棗仁-合歡花對(duì)抑郁癥睡眠障礙模型大鼠行為學(xué)及海馬5-HT、5-HIAA含量的影響

    2019-11-22 02:09:50杜曉娜施學(xué)麗薛麗飛李建橡郭超峰
    廣西中醫(yī)藥 2019年5期
    關(guān)鍵詞:合歡花糖水酸棗仁

    鄧 巍,杜曉娜,施學(xué)麗,蔡 濤,薛麗飛,李建橡,郭超峰

    (1.開封市第二中醫(yī)院,河南 開封 475000;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200;3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

    睡眠障礙是抑郁癥最早出現(xiàn)、最常見的癥狀之一,以入睡困難、多夢(mèng)、易醒及早醒為特征,可加重抑郁癥的病情,延緩其康復(fù)進(jìn)程。嚴(yán)重的抑郁癥睡眠障礙(sleep deprivation depresslon,SDD)會(huì)導(dǎo)致自殺[1],因此,尋找有效治療SDD 的方法十分必要。筆者在總結(jié)歷代醫(yī)家治療抑郁癥、失眠經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,結(jié)合長(zhǎng)期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)SDD 的發(fā)生、發(fā)展與心肝關(guān)系密切,認(rèn)為心肝功能失調(diào)是導(dǎo)致抑郁、引發(fā)失眠的重要因素,肝氣郁結(jié)、心神不安是SDD 的重要病機(jī),疏肝解郁、寧心安神是治療SDD 的基本法則[2],認(rèn)為郁寐同治,則寐安郁自解,郁解寐自安。

    酸棗仁具有補(bǔ)肝寧心、斂汗生津的功效,實(shí)驗(yàn)證實(shí)其具有抗抑郁藥理活性[3-4]。合歡花有解郁安神、理氣和胃功效,研究證明其具有抗抑郁功效[5-6]。二者配伍能疏肝解郁,寧心安神,治療抑郁性失眠效果良好[2]。因此本實(shí)驗(yàn)以慢性不可預(yù)見性應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)結(jié)合孤養(yǎng)加快速動(dòng)眼相(rapid eye movement,REM)睡眠剝奪所致SDD模型大鼠為觀察對(duì)象,研究對(duì)藥酸棗仁-合歡花對(duì)SDD 模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響,同時(shí)檢測(cè)海馬5-羥色胺(5- hydroxytryptamine,5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)含量,并計(jì)算兩者的比值,初步探討對(duì)藥酸棗仁-合歡花抗抑郁的作用機(jī)理,為臨床治療SDD提供科學(xué)依據(jù)。

    1 實(shí)驗(yàn)材料

    1.1 動(dòng)物 雄性健康清潔級(jí)SD 大鼠,體質(zhì)量180~220g,購(gòu)自湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,許可證號(hào):SCXK(湘)2016-0002。大鼠在室溫23~25 ℃、12 h 光照∕12 h 黑暗晝夜交替的環(huán)境下,自由飲食,適應(yīng)環(huán)境1周后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

    1.2 藥品與試劑 炒酸棗仁(批號(hào)170801921)、合歡花(批號(hào)20170101)購(gòu)自廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,經(jīng)滕建北教授鑒定符合藥典要求,并委托廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥劑教研室制成浸膏干粉,存在4 ℃冰箱內(nèi)備用。鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(批號(hào)31612026),為北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司產(chǎn)品。5-HT 酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)檢測(cè)試劑盒(CSB-E08364r)為武漢華美生物工程有限公司產(chǎn)品;5-HIAA ELISA 檢測(cè)試劑盒(CSB-E13983r)為武漢華美生物工程有限公司產(chǎn)品。

    2 方 法

    2.1 分組及造模 大鼠適應(yīng)環(huán)境正常喂養(yǎng)1 周后,用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)[7]篩選,去除3 min 內(nèi)總分?jǐn)?shù)低于30 分或(和)高于120 分的大鼠。選出60 只大鼠,按隨機(jī)數(shù)字表法分為正常組、模型組、西藥組、中藥組,每組15只。除正常組群養(yǎng)外,其它組孤養(yǎng),并參照文獻(xiàn)[8],進(jìn)行21 天的造模。從第19 天開始,采用小平臺(tái)水環(huán)境法[9],對(duì)模型組、西藥組、中藥組大鼠進(jìn)行72 h 連續(xù)快速動(dòng)眼相(REM)睡眠剝奪,剝奪箱為玻璃水箱,長(zhǎng)30 cm× 寬30 cm× 高40 cm 的圓形水箱,水箱中心有直徑為6 cm 的圓形平臺(tái),箱中注滿水,水面與平臺(tái)距離約1 cm。大鼠在平臺(tái)上可自由飲食,如果睡眠,會(huì)因肌張力松弛和節(jié)律性垂頭而掉入水中,從而達(dá)到剝奪REM 睡眠的目的,制備成慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激(CUMS)結(jié)合孤養(yǎng)加REM 睡眠剝奪SDD 大鼠模型。在造模過(guò)程中西藥組、模型組大鼠各死亡1只,死亡原因不明。

    2.2 給藥 造模當(dāng)天開始灌胃給藥,西藥組予鹽酸文拉法辛,劑量為0.008 g∕(kg·d),灌胃容積為10 ml∕kg;中藥組予對(duì)藥酸棗仁-合歡花,劑量為8 g∕(kg·d),灌胃容積為10 ml∕kg;正常組及模型組灌胃給予等容積生理鹽水(10 ml∕kg)。每日1次,連續(xù)21 d。

    2.3 糖水消耗實(shí)驗(yàn) 適應(yīng)性喂養(yǎng)期即開始實(shí)驗(yàn)大鼠含糖飲水訓(xùn)練,實(shí)驗(yàn)需要4 天,第1 天每籠大鼠同時(shí)給2瓶1%的蔗糖溶液,第2天每籠大鼠同時(shí)放1瓶1%的蔗糖溶液和1 瓶純水,第3 天禁飲食,第4 天每籠大鼠同時(shí)放1 瓶1%蔗糖水和1 瓶純水,均先稱重。1 h 后,取回2 瓶水,再次稱重,計(jì)算各組大鼠的糖水偏愛值,糖水偏愛值= 糖水消耗量∕總液體消耗量(即糖水消耗量+純水消耗量)×100%。

    2.4 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn) 用大小通用Morris水迷宮法對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力進(jìn)行評(píng)估,水池直徑160 cm,高55 cm,水深30 cm,平臺(tái)直徑12 cm,高29 cm,沒于水下1 cm,使平臺(tái)不可見。池底黑色,水中加入墨汁,使其呈黑色不透明狀。水溫24±2 ℃。每天在固定時(shí)間測(cè)試,操作輕柔,避免不必要的應(yīng)激刺激,測(cè)試結(jié)束后都要及時(shí)用吹風(fēng)機(jī)吹干大鼠毛發(fā),避免感冒,并且把水池清洗干凈。水池上方的槍式攝像機(jī)自動(dòng)記錄大鼠的運(yùn)動(dòng)軌跡(黑水白物),最后將數(shù)據(jù)和指標(biāo)結(jié)果導(dǎo)入到Excel,經(jīng)SPSS軟件分析處理得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

    2.4.1 定位航行試驗(yàn) 從第17 天對(duì)受試大鼠進(jìn)行訓(xùn)練,將受試大鼠分別從4個(gè)象限入水點(diǎn)放入水中,記錄大鼠在120 s 內(nèi)到達(dá)平臺(tái)的時(shí)間,即為潛伏時(shí)間,大鼠到達(dá)平臺(tái)后,使其在平臺(tái)上停留20 s。如果在120 s內(nèi)未找到平臺(tái),由實(shí)驗(yàn)者將其引導(dǎo)至平臺(tái)并停留20 s,逃避潛伏期記錄為120 s。如果在平臺(tái)上的時(shí)間不到20 s,大鼠掉下或跳入水中繼續(xù)游泳,則將大鼠重新放回平臺(tái)上,并重新計(jì)時(shí),使在平臺(tái)的時(shí)間到達(dá)20 s,以確保每只大鼠在每次實(shí)驗(yàn)后有相等的時(shí)間來(lái)觀察和獲取空間信息。連續(xù)訓(xùn)練3 天,于實(shí)驗(yàn)第20 天進(jìn)行正式定位航行試驗(yàn),取大鼠120 s內(nèi)從4個(gè)象限入水點(diǎn)到達(dá)平臺(tái)所需的平均時(shí)間,作為該只大鼠的逃避潛伏期時(shí)間。

    2.4.2 空間探索試驗(yàn) 第21天撤掉平臺(tái),由原平臺(tái)所在對(duì)角象線入水點(diǎn)將大鼠面向池壁放入水中,記錄其在120 s內(nèi)穿過(guò)原平臺(tái)所在位置的次數(shù)。

    2.5 海馬5-HT、5-HIAA 含量的測(cè)定 造模第21 天,行為學(xué)測(cè)試后,將各組大鼠用10%水合氯酸麻醉,腹主動(dòng)脈取血后,斷頭處死大鼠,將大鼠頭部放置冰臺(tái)上,迅速分離出海馬,冷生理鹽水沖去血液,將海馬稱重,-80 ℃冰箱保存。ELISA 法檢測(cè),操作方法依據(jù)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

    2.6 統(tǒng)計(jì)方法 用SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì),實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,用單因素方差進(jìn)行分析,組間多重比較采用最小顯著差法(LSD)檢驗(yàn)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié) 果

    3.1 各組大鼠學(xué)習(xí)記憶能力比較 見表1。

    表1 各組大鼠學(xué)習(xí)記憶能力比較 (±s)

    表1 各組大鼠學(xué)習(xí)記憶能力比較 (±s)

    注:與正常組比較,①P<0.05,②P<0.01;與模型組比較,③P <0.05,④P <0.01

    組 別正常組模型組西藥組中藥組n 15 14 14 15劑量(g∕kg)- -0.008 8逃避潛伏期時(shí)間(s)31.8±2.53 54.2±2.15①44.5±2.36③42.3±3.84③穿越平臺(tái)次數(shù)(次)5.8±1.3 2.3±1.5②4.4±1.4④4.5±1.6④

    由表1可知,與正常組比較,模型組大鼠逃避潛伏期時(shí)間增多(P<0.05),穿越平臺(tái)次數(shù)減少(P<0.01);與模型組比較,西藥組、中藥組大鼠逃避潛伏期時(shí)間縮短(P<0.05),進(jìn)入平臺(tái)次數(shù)增加(P<0.01)。

    3.2 各組大鼠糖水偏愛值的比較 見表2。

    表2 各組大鼠糖水偏愛值的比較 (±s)

    表2 各組大鼠糖水偏愛值的比較 (±s)

    注:與正常組比較,①P<0.05;與模型組比較,②P<0.05

    組 別正常組模型組西藥組中藥組n 15 14 14 15劑量(g∕kg)- -0.008 8造模前79.3±2.11 76.4±2.14 77.9±3.20 79.1±2.37造模第21天77.5±2.16 48.6±2.18①68.7±3.22②69.3±2.64②

    由表2可知,造模前,各組大鼠糖水偏愛值沒有明顯差異(P>0.05)。造模第21 天,與正常組比較,模型組大鼠糖水偏愛值明顯降低(P<0.05);與模型組大鼠比較,中藥組、西藥組大鼠糖水偏愛值均明顯升高(P<0.05)。

    3.3 各組大鼠海馬5-HT、5-HIAA含量的比較 見表3。

    表3 各組大鼠海馬5-HT、5-HIAA含量比較 (±s)

    表3 各組大鼠海馬5-HT、5-HIAA含量比較 (±s)

    注:與正常組比較,①P<0.05;與模型組比較,②P<0.05

    組 別正常組模型組西藥組中藥組n 15 14 14 15劑量(g∕kg)- -0.008 8 5-HT(ng∕ml)484.54±29.43 331.46±20.89①391.53±19.31②441.67±27.84②5-HIAA(ng ∕ml)15.56±0.64 11.56±0.91①12.93±0.80②12.14±0.77②5-HIAA∕5-HT 比值0.032±0.004 0.029±0.003①0.031±0.002②0.031±0.003②

    由表3可知,與正常組大鼠比較,模型組大鼠海馬5-HT 及5-HIAA 含量減少(P<0.05),5-HIAA ∕5-HT比值下降(P<0.05);與模型組大鼠比較,中藥組、西藥組大鼠海馬5-HT 及5-HIAA 含量增加(P<0.05),5-HIAA ∕5-HT比值升高(P<0.05)。

    4 討 論

    隨著社會(huì)的進(jìn)步和競(jìng)爭(zhēng)的日益激烈,SDD 的發(fā)生率越來(lái)越高,臨床工作者對(duì)SDD 的治療愈來(lái)愈重視。睡眠障礙(主要是失眠)是抑郁癥的核心癥狀之一,是抑郁癥發(fā)生、復(fù)發(fā)的前兆癥狀或重要危險(xiǎn)因素,其嚴(yán)重程度與抑郁癥嚴(yán)重程度一致,臨床上99%的抑郁癥患者伴有睡眠障礙[10]。因此睡眠障礙的有效防治對(duì)于預(yù)防抑郁癥、減輕病情、縮短病程及改善結(jié)局有非常重要的意義。中醫(yī)學(xué)因具有天人合一的整體觀念,擅長(zhǎng)身心整體調(diào)理,在防治抑郁癥、失眠方面卓顯特色和優(yōu)勢(shì),因此加強(qiáng)對(duì)防治SDD 有效方藥作用機(jī)制的研究,將對(duì)抑郁癥的防治具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

    抑郁癥的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。應(yīng)激性生活事件是心境障礙的明顯促發(fā)因素[11],本實(shí)驗(yàn)采用目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的CUMS 結(jié)合孤養(yǎng)加REM 睡眠剝奪方法建立SDD 大鼠模型,用糖水消耗實(shí)驗(yàn)評(píng)估造模前后大鼠對(duì)糖水偏愛的程度,驗(yàn)證模型是否復(fù)制成功及藥物干預(yù)是否有效。結(jié)果表明,與正常組比較,模型組大鼠糖水偏愛值降低,說(shuō)明SDD 模型大鼠對(duì)獲得獎(jiǎng)賞的快感反應(yīng)下降,與SDD 患者的核心癥狀(快感缺失)非常相似,說(shuō)明SDD 大鼠模型復(fù)制成功。經(jīng)對(duì)藥酸棗仁-合歡花治療21 d 后,中藥組大鼠糖水偏愛值增加,說(shuō)明其具有治療SDD的功效。

    臨床上SDD 患者常存在認(rèn)知方面的改變,如學(xué)習(xí)記憶障礙、思維緩慢、反應(yīng)遲鈍等。Morris 水迷宮是研究和評(píng)價(jià)動(dòng)物空間學(xué)習(xí)記憶能力的應(yīng)用最廣泛的行為實(shí)驗(yàn)[12]。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,與正常組大鼠比較,模型組大鼠在Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)中逃避潛伏期時(shí)間增加(P<0.05),在Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)中穿越平臺(tái)的次數(shù)減少(P<0.01);與模型組比較,西藥組、中藥組逃避潛伏期時(shí)間縮短(P<0.05),穿越平臺(tái)次數(shù)增多(P<0.01)。提示對(duì)藥酸棗仁-合歡花可以提高SDD 大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

    抑郁癥的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確,存在多種假說(shuō),但單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)是至今研究最早也最深入的假說(shuō)?!皢伟芳僬f(shuō)”認(rèn)為抑郁癥發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)主要與腦內(nèi)單胺遞質(zhì)5-HT 和(或)NE 的缺乏密切相關(guān)。5-HT 是腦內(nèi)極為重要的神經(jīng)遞質(zhì),它不僅參與對(duì)焦慮、抑郁情緒的調(diào)節(jié),還參與睡眠的生理調(diào)節(jié)過(guò)程[13],被稱為是腦內(nèi)的“致眠因子”[14]。海馬5-HT 含量或功能異??梢l(fā)精神病、睡眠障礙等疾病,并與學(xué)習(xí)、記憶、行為和情緒密切相關(guān)。5- HIAA 是5-HT 的代謝終產(chǎn)物,腦內(nèi)5-HIAA 和5-HT 的比值能間接反應(yīng)5-HT 的活躍程度[15-16]。本實(shí)驗(yàn)采取ELISA 測(cè)定大鼠海馬5-HT、5-HIAA 含量,并計(jì)算兩者之間的比值來(lái)探討對(duì)藥酸棗仁-合歡花治療SDD 的作用機(jī)制。結(jié)果表明,經(jīng)過(guò)21天的造模后,與正常組比較,模型組大鼠海馬5-HT、5-HIAA 含量及其比值均下降(P<0.05);與模型組比較,西藥組、中藥組5-HT、5-HIAA 含量及其比值均升高(P<0.05)。

    本研究證明,對(duì)藥酸棗仁-合歡花可減緩SDD 模型大鼠的抑郁行為,具有抗抑郁作用,并能提高其學(xué)習(xí)記憶能力,其機(jī)制可能與提高海馬部位5-HIAA、5-HT 含量及其比值有關(guān),具體作用機(jī)制需進(jìn)一步深入研究,如檢測(cè)外周血液中5-HT、5-HIAA 含量,并分別與中樞5-HT、5-HIAA 進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,以確定對(duì)藥酸棗仁-合歡花能夠改善SDD 的癥狀是否與同時(shí)調(diào)控中樞與外周5-HT、5-HIAA含量有關(guān)。

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