甲狀腺功能正常和甲狀腺功能減退患者游離三碘甲狀腺原氨酸與游離甲狀腺素比值與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)性研究

范堯夫，曹雯，狄紅杰，張會(huì)峰，孫洪平，曹琳，褚曉秋

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全球最常見的肝臟疾病之一，其發(fā)生、發(fā)展與肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥、遺傳易感性等密切相關(guān)［1-2］。NAFLD疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌［3］。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NAFLD在全球的發(fā)病率達(dá)27%～34%，其中NASH和肝硬化分別占10%～20%和2%～3%［4-5］。研究已證實(shí)，NAFLD不僅增加肝臟相關(guān)疾病的發(fā)病率，還會(huì)增加肝外器官疾病的發(fā)病率和致殘、病死率。2017年發(fā)表在Gut上的一項(xiàng)研究顯示，NAFLD患者冠狀動(dòng)脈鈣化的年進(jìn)展率較非NAFLD患者明顯增加（22%與17%），提示NAFLD可以增加心血管事件發(fā)生率［6］。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者慢性腎臟疾病的發(fā)病率明顯高于非NAFLD人群［7］。陳志惠等［8］對(duì)NAFLD患者的肺功能進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD患者更容易出現(xiàn)肺功能損害，進(jìn)一步證實(shí)了NAFLD是一種多系統(tǒng)損害的疾病。

甲狀腺激素是機(jī)體調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的最重要激素之一。甲狀腺激素與NAFLD之間的關(guān)系正成為近些年的研究熱點(diǎn)，且觀點(diǎn)并不一致。LIANGPUNSAKUL等［9］研究證實(shí)，NAFLD患者甲狀腺功能減退（hypothyroidism）（甲減）的發(fā)病率為15%，而健康對(duì)照組僅為7%。2012年美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)研究中心發(fā)現(xiàn)，甲減患者患有NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2.1倍，患有NASH的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的3.8倍［10］。然而，回顧性隊(duì)列研究顯示甲減與NAFLD之間并無關(guān)聯(lián)性［11］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，甲狀腺激素與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)并不明確［12］。本研究通過分析甲狀腺功能正常（euthyroidism，ET）和甲減患者的臨床資料，進(jìn)一步探討甲狀腺激素與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年3月—2018年3月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝院區(qū)住院的患者382例。按照甲狀腺功能水平分為：ET組268例，甲減組114例。按照有無NAFLD分為：NAFLD組166例，非NAFLD組216例。其中ET的診斷標(biāo)準(zhǔn)：促甲狀腺激素（TSH）為0.55～4.78 mU/L且游離甲狀腺素（FT4）為11.5～22.7 pmol/L。甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)：TSH〉4.78 mU/L且FT4〈11.5 pmol/L。NAFLD的診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》［13］中超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷為病毒性肝病、藥物性肝炎、自身免疫性或遺傳代謝性疾病以及其他明確病因的肝臟疾?。唬?）有飲酒史或現(xiàn)在飲酒或累計(jì)乙醇攝入量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周；（3）存在心肝腎、血液系統(tǒng)或其他全身系統(tǒng)性疾?。唬?）妊娠期及哺乳期患者。本研究經(jīng)過南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者入組時(shí)簽署知情同意書。

1.2 主要研究指標(biāo)和方法 所有患者晨起空腹測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍（WC）、血壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。禁食8 h后，于次日清晨空腹及餐后2 h狀態(tài)下抽取上肢靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，以3 000 r/min離心5 min，離心半徑7 cm，取上清液采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、FT4、FT3/FT4比值、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖 （2 hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹胰島素（FINS）。用穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FINS（mU/L））×FBG（mmol/L）/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析影響內(nèi)分泌科住院患者發(fā)生NAFLD的因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析FT3/FT4比值對(duì)NAFLD的診斷價(jià)值，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 ET組和甲減組性別、年齡、WC、BMI、收 縮 壓、舒 張 壓、AST、ALT、ALP、GGT、FBG、2 hPBG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FINS、HOMA-IR、NAFLD所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ET組TSH、FT3/FT4比值低于甲減組，F(xiàn)T3、FT4高于甲減組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

NAFLD組和非NAFLD組性別、年齡、TSH、FT3、FT4、ALP、FBG、2 hPBG、HbA1c、TG比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；NAFLD組WC、BMI、收縮壓、FT3/FT4比 值、AST、ALT、GGT、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR高于非NAFLD組，舒張壓、HDL-C低于非NAFLD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 ET組和甲減組是否合并NAFLD的臨床指標(biāo)比較 268例ET患者中，合并NAFLD 113例，非NAFLD 155例。ET合并NAFLD與ET非NAFLD者年齡TSH、FT3、FT4、TG、HDL-C、FBG比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ET合并NAFLD者WC、FT3/FT4比值、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR高于ET非NAFLD者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 納入人群一般資料比較Table 1 Comparison of general information among the included groups

114例甲減患者中，合并NAFLD 53例，非NAFLD 61例。甲減合并NAFLD與甲減非NAFLD者年齡、FT3、FT4、TG、HDL-C、FBG比 較，差 異 均 無 統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；甲減合并NAFLD者WC、TSH、FT3/FT4比值、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR高于甲減非NAFLD者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 ET組和甲減組是否合并NAFLD患者臨床指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of clinical parameters between patients with euthyroidism and hypothyroidism by NAFLD prevalence

組別 例數(shù) 年齡（歲） WC（cm） TSH（mU/L） FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） FT3/FT4比值ET組合并NAFLD 113 43.8±10.6 89.3±8.6 2.71±0.96 4.59±0.84 15.2±3.8 0.40±0.05非NAFLD 155 44.0±11.4 85.7±10.9 2.60±0.83 4.68±0.77 16.0±3.5 0.38±0.07 t值 0.146 2.911 1.002 0.909 1.819 2.593 P值 0.884 0.003 0.317 0.364 0.070 0.010甲減組合并NAFLD 53 44.9±9.4 87.1±7.9 6.39±1.72 4.01±0.66 9.3±2.1 0.50±0.08非NAFLD 61 46.3±10.5 83.2±9.7 5.67±1.94 4.16±0.81 10.1±2.9 0.41±0.06 t值 0.745 2.331 2.083 1.073 1.812 6.847 P值 0.458 0.022 0.040 0.285 0.073 〈0.001組別 TG（mmol/L） TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FBG（mmol/L）FINS（mU/L） HOMA-IR ET組合并NAFLD 2.04±0.99 6.13±1.44 1.03±0.28 3.57±1.13 5.60±0.63 14.45±5.71 3.01±1.77非NAFLD 1.93±1.00 5.26±1.30 1.00±0.32 3.16±1.29 5.52±0.58 12.03±5.11 2.57±1.82 t值 0.893 5.169 0.798 2.705 1.075 3.643 1.977 P值 0.373 〈0.001 0.425 0.007 0.283 〈0.001 0.049甲減組合并NAFLD 1.71±1.03 5.88±1.51 1.01±0.30 3.91±1.24 5.28±0.83 16.03±4.97 3.11±1.47非NAFLD 1.68±0.96 5.34±1.32 1.04±0.28 3.22±1.35 5.40±0.72 11.84±5.25 2.51±1.38 t值 0.161 2.037 0.552 2.826 0.827 4.356 2.246 P值 0.872 0.044 0.582 0.006 0.410 〈0.001 0.027

2.3 多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生NAFLD為因變量（賦值：有=1，無=0），結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，以WC、FT3/FT4比值、TG、TC、HOMA-IR為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，WC、FT3/FT4比值、HOMA-IR是NAFLD發(fā)生的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表3 NAFLD發(fā)生的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors for NAFLD in patients with euthyroidism and hypothyroidism

以甲減患者是否發(fā)生NAFLD為因變量（賦值：有=1，無=0），結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，以WC、FT3/FT4比值、TG、TC、HOMA-IR為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，WC、FT3/FT4比值、TC、HOMA-IR是甲減患者發(fā)生NAFLD的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表4 甲減患者發(fā)生NAFLD的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors for NAFLD in hypothyroidism patients

2.4 FT3/FT4比值預(yù)測(cè)NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn) 采用ROC曲線評(píng)價(jià)FT3/FT4比值對(duì)NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果顯示，在納入所有患者中FT3/FT4比值預(yù)測(cè)NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.707〔95%CI（0.611，0.809）〕，最佳切點(diǎn)值為0.37，靈敏度為78.2%，特異度為58.5%（見圖1）。在甲減患者中FT3/FT4比值預(yù)測(cè)NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的AUC=0.746〔95%CI（0.570，0.865）〕，最佳切點(diǎn)值為0.47，靈敏度為82.4%，特異度為61.2%（見圖2）。

圖1 所有患者FT3/FT4比值對(duì)NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)的ROC曲線Figure 1 ROC analysis of FT3/FT4 ratio for the prediction of the prevalence of NAFLD in the included groups

圖2 甲減患者FT3/FT4比值對(duì)NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)的ROC曲線Figure 2 ROC analysis of FT3/FT4 ratio for the prediction of the prevalence of NAFLD in hypothyroidism patients

3 討論

NAFLD已成為臨床上最常見的肝病，與胰島素抵抗、肥胖等多種因素密切相關(guān)［13-14］。甲狀腺激素參與機(jī)體的能量平衡、脂質(zhì)代謝，甲減可導(dǎo)致高脂血癥，從而啟動(dòng)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展［10］。有研究表明，15%～35%的NAFLD患者會(huì)出現(xiàn)甲減，提示甲減可能是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12，15］。本研究中，ET組的NAFLD發(fā)病率（42.16%）與甲減組（46.49%）相比無差異，與MAZO等［16］和ESHRAGHIAN等［17］的研究結(jié)論相一致。眾所周知，甲減患者由于血漿脂蛋白脂肪酶活性的下降，從而容易出現(xiàn)TG、LDL-C水平的異常升高；但本研究中ET組和甲減組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平無差異，可能與納入患者中部分既往接受過他汀類藥物治療有關(guān)。肝臟脂肪堆積和肝細(xì)胞氧化應(yīng)激相關(guān)的高脂血癥是導(dǎo)致NAFLD發(fā)生的潛在機(jī)制之一。本研究結(jié)果顯示，NAFLD組患者的TC、LDL-C水平均高于非NAFLD組患者。

本研究結(jié)果顯示，NAFLD患者的平均BMI為（31.2±4.7）kg/m2，WC為（90.0±7.5）cm，均達(dá)到了我國(guó)肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)［18］。另外，肥胖也會(huì)影響機(jī)體甲狀腺激素水平。SORIGUER等［19］采用Pizarra隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖可引起甲狀腺激素的波動(dòng)，尤其是FT4水平，提示FT4水平可能與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。LOPEZ-SUAREZ等［20］證實(shí)NAFLD與肝功能正常的高血壓和非高血壓人群的血壓相關(guān)，韓國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究證實(shí)NAFLD與韓國(guó)男性高血壓的發(fā)病有關(guān)［21］。在本研究中，NAFLD患者的收縮壓和舒張壓均高于非NAFLD組，與前面兩項(xiàng)研究結(jié)論一致。因此NAFLD的高BMI是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高血壓本身又會(huì)增加NAFLD的發(fā)病率。

FT3/FT4比值被認(rèn)為是外周脫碘酶活性的指標(biāo)。BILGIN等［22］認(rèn)為脫碘酶活性的增強(qiáng)會(huì)促進(jìn)FT4向FT3轉(zhuǎn)化，這可能是由于機(jī)體脂肪積累過多從而提高自身能量消耗的一種代償機(jī)制。ITTERMANN等［23］報(bào)道低FT4水平與肝臟脂肪變性的發(fā)生密切相關(guān)。本研究中，NAFLD患者FT3/FT4比值高于非NAFLD患者，進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析顯示，F(xiàn)T3/FT4比值與NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正有關(guān)，提示FT3/FT4比值可作為預(yù)測(cè)NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的血清學(xué)參考指標(biāo)。這一結(jié)論與朱凡凡等［2］和G?KMEN等［24］的研究相一致。推測(cè)，機(jī)體FT3/FT4比值增加可能會(huì)導(dǎo)致低密度脂蛋白受體表達(dá)減少，降低肝細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取和分解，最終促進(jìn)NAFLD發(fā)生、發(fā)展。LORIA等［25］發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的FT3/FT4比值與HOMA-IR呈正相關(guān)，還有研究發(fā)現(xiàn)在ET的肥胖人群中，F(xiàn)T3/FT4比值與WC和BMI同樣呈正相關(guān)［26］，本研究結(jié)論與之相一致。

由于本研究為橫斷面調(diào)查，很多臨床指標(biāo)與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)系尚不完全明了，需要進(jìn)一步、大規(guī)模的隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證。另外，很多NAFLD患者存在代謝紊亂，既往接受過相關(guān)的藥物治療，這些均會(huì)影響研究結(jié)論。因此，對(duì)本研究結(jié)論的解釋需結(jié)合臨床實(shí)際情況。

綜上所述，本研究初步揭示W(wǎng)C、FT3/FT4比值、HOMA-IR是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素；而在甲減患者中，TC也是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，有效監(jiān)測(cè)甲狀腺功能可以盡早地預(yù)防NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：范堯夫、褚曉秋進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施，資料收集整理，撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；狄紅杰、張會(huì)峰、孫洪平、曹琳進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；曹雯進(jìn)行文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。