經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法輔助治療阿片類藥物鎮(zhèn)痛不全骨轉(zhuǎn)移癌痛臨床療效觀察

杜偉斌，鮑關(guān)愛，沈福祥*，胡華輝，陳榮良，全仁夫

癌痛（尤其是中重度）逐漸成為癌癥患者生存質(zhì)量進一步下降的原因之一。目前約有40%早中期和90%晚期癌癥患者在經(jīng)歷著中重度疼痛［1］。在所有惡性腫瘤患者中，尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌中，60%～80%患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移并產(chǎn)生災(zāi)難性疼痛［2-4］。世界衛(wèi)生組織（WHO）癌癥三階梯止痛治療原則由來已久并發(fā)揮了巨大作用，以嗎啡為代表的強阿片類藥物在第三階梯，對中重度癌痛效果顯見，但仍有40%～60%的癌痛患者顧慮藥物不良反應(yīng)等使癌痛得不到充分控制［5-7］。 針刺鎮(zhèn)痛機制已被廣泛研究及普遍認同，近年來其在輔助控制癌痛方面的作用也逐漸被考證。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）成年人癌痛指南將針灸、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法（transcuataneous electrical nerve stimulation，TENS）結(jié) 合 藥物治療作為癌痛綜合干預(yù)措施之一［8］。然而，目前國內(nèi)外對TENS在臨床癌痛領(lǐng)域的報道尚少。本研究在阿片類藥物鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上，加用TENS輔助治療骨轉(zhuǎn)移癌痛，并分析其療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年9月—2018年5月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院和浙江省腫瘤醫(yī)院住院治療的骨轉(zhuǎn)移癌痛患者48例，按隨機數(shù)字表法將其分為阿片類藥物組和聯(lián)合治療組，每組24例，患者在治療過程中不被告知自己的分組情況，治療中及治療后均由不知分組情況的課題成員進行療效評價和隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲；（2）預(yù)期壽命3個月以上；（3）符合癌癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，有明確的疼痛部位；（4）意識清楚，生命體征平穩(wěn)，卡氏評分（Karnofsky評分，KPS評分）≥60分［10］；（5）血常規(guī)、心、肝、腎功能無嚴重異常；（6）無智力及精神障礙，語言表達能力正常，對自身疼痛及一般狀況有判斷能力，能正確評價疼痛及生活質(zhì)量等；（7）患者本人或親屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷與癌癥無關(guān)的疼痛；（2）入組前1個月內(nèi)接受放化療、靶向治療、椎體骨水泥灌注、神經(jīng)阻滯；（3）伴有呼吸抑制、活動性腦血管疾病及精神性疾病或有嚴重認知缺損；（4）對阿片類藥物過敏；（5）正在參與影響本研究結(jié)果評價的其他臨床試驗；（6）研究期間出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移癌痛。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）符合國際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer，UICC）腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)（參考《UICC臨床腫瘤學(xué)手冊（第8版）》［9］）。經(jīng)病理學(xué)和/或細胞學(xué)診斷，或影像學(xué)結(jié)合特異性腫瘤標(biāo)志物診斷為惡性腫瘤；（2）伴有疼痛，且經(jīng)X線、CT、磁共振成像（MRI）或發(fā)射型計算機斷層掃描儀（ECT）等相關(guān)檢查證實疼痛為直接由轉(zhuǎn)移性腫瘤引起。

1.3 治療方法 阿片類藥物組：只接受阿片類藥物治療，不給予TENS治療。過程中如患者出現(xiàn)暴發(fā)痛，則及時調(diào)整阿片類藥物，尤其24 h內(nèi)出現(xiàn)3次暴發(fā)痛時，阿片類藥物需做重新調(diào)整增量。聯(lián)合治療組：在使用阿片類藥物止痛同時于治療第1天開始給予TENS。穴位選?。海?）大杼穴：第一胸椎棘突下，旁開1.5寸；（2）腎俞穴：第二腰椎棘突下，旁開1.5寸；（3）足三里穴：外膝眼下3寸，距脛骨前緣一橫指；（4）三陰交：足內(nèi)踝尖上3寸，脛骨內(nèi)側(cè)緣后方。具體操作：患者取側(cè)臥位，穴位局部皮膚常規(guī)消毒，將電極片貼于相應(yīng)區(qū)域，連接JC512-HANS100A（北京百萬電子科技中心）經(jīng)皮神經(jīng)電刺激儀，下肢和腰背部各連接一對電極，1次/d。參數(shù)設(shè)置：疏密波，頻率2/100 Hz，電流強度以患者耐受為界。時間及療程：每組穴位治療30 min/次，1次/d，7次為1個療程，治療4周。

1.4 療效觀察 （1）觀察指標(biāo)：采用簡明疼痛評估量表評分、等效嗎啡用量、暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)及藥物不良反應(yīng)等綜合比較有效性和安全性。（2）疼痛評估：采用簡明疼痛評估量表，由研究人員分別統(tǒng)計治療前、治療2周和4周后最劇烈疼痛、最輕微疼痛、平均疼痛、目前疼痛評分4個項目，每項0～10分，0～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。（3）等效嗎啡用量：由研究人員記錄治療前、治療2周和4周后阿片類藥物用量。等效嗎啡用量換算：4.2 mg/72 h芬太尼透皮貼劑≈30 mg/24 h羥考酮≈20 mg/24 h腸外嗎啡≈60 mg/24 h 口服嗎啡。（4）暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)：由研究人員記錄治療前、治療2周和4周后最后一天24 h內(nèi)暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)。（5）藥物不良反應(yīng)：參考《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）》［11］及NCCN《成人癌痛臨床實踐指南（中國版）》［8］，主要評估惡心嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、瘙癢、呼吸抑制等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)的分析。計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，同組間不同時間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型、疼痛程度（未服用任何止痛藥）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2 兩組簡明疼痛評估量表評分比較 兩組治療前最劇烈疼痛、最輕微疼痛、平均疼痛、目前疼痛評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療2周、4周后最劇烈疼痛、平均疼痛、目前疼痛評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；最輕微疼痛評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療2周、4周后最劇烈疼痛、平均疼痛、目前疼痛評分低于同組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療2周、4周后最輕微疼痛評分與同組治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表2 兩組治療前后簡明疼痛評估量表評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of Brief Pain Inventory between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后簡明疼痛評估量表評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of Brief Pain Inventory between two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 最劇烈疼痛 最輕微疼痛 平均疼痛 目前疼痛治療前 治療2周后 治療4周后 治療前 治療2周后 治療4周后 治療前 治療2周后 治療4周后 治療前 治療2周后 治療4周后阿片類藥物組24 3.11±0.292.33±0.25a2.45±0.29a1.50±0.201.40±0.131.45±0.202.13±0.201.33±0.19a1.88±0.17a1.96±0.291.54±0.19a1.71±0.15a聯(lián)合治療組 24 2.96±0.252.18±0.22a1.52±0.19a1.41±0.151.34±0.111.38±0.122.02±0.201.24±0.10a1.08±0.14a1.85±0.161.41±0.17a1.04±0.13a t值 1.919 2.207 12.930 1.764 1.728 1.470 1.905 2.054 17.794 1.627 2.498 16.536 P值 0.061 0.032 〈0.001 0.084 0.091 0.148 0.063 0.046 〈0.001 0.110 0.016 〈0.001

2.3 兩組等效嗎啡用量比較 兩組治療前等效嗎啡用量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療2周、4周后等效嗎啡用量高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且同期組間比較，聯(lián)合治療組等效嗎啡用量低于阿片類藥物組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組治療前后等效嗎啡用量比較（±s，mg/d）Table 3 Comparison of equivalent morphine dosage between two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后等效嗎啡用量比較（±s，mg/d）Table 3 Comparison of equivalent morphine dosage between two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療2周后 治療4周后阿片類藥物組 24 77±15 95±17a 106±24a聯(lián)合治療組 24 74±16 84±15a 93±18 a t值 0.542 2.388 2.262 P值 0.590 0.021 0.028

2.4 兩組暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較 兩組治療前暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療2周、4周后暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)少于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且同期組間比較，聯(lián)合治療組暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)少于阿片類藥物組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組治療前后暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較（±s，次/24 h）Table 4 Comparison of the number of breakthrough pain between two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較（±s，次/24 h）Table 4 Comparison of the number of breakthrough pain between two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療2周后 治療4周后阿片類藥物組 24 3.36±1.12 2.83±0.87a 2.44±0.46a聯(lián)合治療組 24 3.28±1.04 2.28±0.65a 1.56±0.32a t值 0.154 2.481 7.693 P值 0.878 0.017 〈0.001

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者在治療期間阿片類藥物不良反應(yīng)主要包括惡心嘔吐、便秘、頭暈、瘙癢等，沒有出現(xiàn)嗜睡、呼吸抑制等不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組惡心嘔吐、便秘發(fā)生率較阿片類藥物組降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間頭暈、瘙癢發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表5）。

表5 兩組藥物不良反應(yīng)比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of medication side effect between two groups

3 討論

骨骼是晚期惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移和受累部位，是僅次于肝、肺的第3個易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的器官，在晚期惡性腫瘤患者中約2/3合并骨轉(zhuǎn)移［12-13］。而轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的主要臨床表現(xiàn)就是中重度癌痛，其嚴重影響患者的生命健康和生活質(zhì)量［14］。癌痛的臨床分類為軀體、內(nèi)臟、神經(jīng)病理性疼痛。前兩者疼痛為傷害感受性疼痛，常有準(zhǔn)確的疼痛定位，內(nèi)源性或外源性阿片類藥物對這類疼痛具有很好的療效。其疼痛的反應(yīng)機制主要包括：全身或局部的炎性反應(yīng)刺激、腫瘤本身壓迫重要組織、損傷神經(jīng)引起神經(jīng)病理性疼痛、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移骨破壞等［15-16］。阿片類藥物是WHO指南關(guān)于治療癌痛的第三階梯使用的藥物［17］，其短效滴定和長效維持的個體化給藥效果明顯，得到公認。但是其可較多地引起惡心、便秘等消化道反應(yīng)，長期使用還會產(chǎn)生成癮性和耐受性，一定程度上會降低治療的依從性。目前已有相關(guān)臨床研究初步表明TENS可明顯改善癌痛情況，且具有無明顯不良反應(yīng)和創(chuàng)傷性的優(yōu)勢［18-19］。本研究采用TENS聯(lián)合阿片類藥物治療骨轉(zhuǎn)移癌痛，觀察其臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療2周、4周后與治療前比較最劇烈疼痛、平均疼痛、目前疼痛評分均有所下降，尤以最劇烈疼痛評分降低最為明顯，說明2種鎮(zhèn)痛手段均有效。而同期聯(lián)合治療組比阿片類藥物組疼痛評分下降更明顯，說明聯(lián)合治療組在不同疼痛模式發(fā)揮的作用更加顯著。中醫(yī)認為，不論是癌痛還是其他疾病引起的疼痛，其發(fā)病機制主要為“不通則痛”和“不榮則痛”兩方面。前者由于不通外邪侵入機體，病邪交爭于體內(nèi)或結(jié)聚于臟腑經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致瘀阻經(jīng)脈、閉塞凝聚或結(jié)塊作痛。后者為腫瘤日久，邪氣克傷正氣，氣血虛弱，無以營養(yǎng)經(jīng)絡(luò)、臟腑而持久疼痛。TENS長期以來被廣泛應(yīng)用于各種急性及慢性疼痛，其對67%的不同疼痛類型均有效［20］。大杼穴屬手足太陽經(jīng)交會穴，八會穴之骨會穴，全身精氣匯聚之一，具有舒筋活絡(luò)，清熱解表，止痛健骨之功。腎俞穴屬足太陽膀胱經(jīng)，具有補腎助陽、緩解疼痛、強筋健骨的作用。本研究通過刺激大杼穴、腎俞穴，達到了輔助藥物鎮(zhèn)痛的目的。兩組等效嗎啡用量逐漸增加，但聯(lián)合治療組治療2周和4周后，等效嗎啡用量均低于阿片類藥物組，說明聯(lián)合治療組能減少阿片類藥物用量，使其提前進入鎮(zhèn)痛維持量，即TENS輔助藥物治療可以緩解癌痛，減少等效嗎啡用量。兩組患者治療2周和4周后，聯(lián)合治療組暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)少于阿片類藥物組，不良反應(yīng)發(fā)生率（尤其是惡心嘔吐、便秘）也明顯降低。足三里穴屬足陽明胃之下合穴，本穴強壯保健、益氣養(yǎng)血、活血化瘀、止痛和胃。三陰交屬足三陰經(jīng)交會穴，不僅能健脾益穴，也能養(yǎng)血安神、滋補肝腎。與大杼穴和腎俞穴四穴合用，經(jīng)TENS有效干預(yù)，緩解了骨轉(zhuǎn)移癌痛阿片類藥物鎮(zhèn)痛不全的局面。也降低了阿片類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，尤其是惡心嘔吐、便秘的發(fā)生率。

綜上所述，TENS作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)的優(yōu)勢結(jié)合體，在安全性、無成癮及不良反應(yīng)方面優(yōu)勢明顯。TENS聯(lián)合阿片類藥物治療能有效減輕骨轉(zhuǎn)移癌痛程度，并可減緩癌痛患者阿片類藥物用量進程，同時降低不良反應(yīng)發(fā)生率，有效性和安全性相對較高，治療費用相對低廉、操作簡便、患者依從性較好，可為中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移癌痛提供新思路。但由于樣本量尚小，遠期效果還有待跟進，本研究還需完善。因此今后會進行大樣本、多中心及作用機制等研究，并完善對患者治療后的相關(guān)指標(biāo)做進一步的統(tǒng)計。

作者貢獻：杜偉斌、鮑關(guān)愛、沈福祥進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；沈福祥、全仁夫進行研究的實施與可行性分析；杜偉斌、鮑關(guān)愛、胡華輝進行數(shù)據(jù)收集、整理；杜偉斌、鮑關(guān)愛進行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋；杜偉斌撰寫論文，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；沈福祥、陳榮良進行論文的修訂，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。