體素內不相干運動擴散加權成像及T1 mapping評價自身免疫性胰腺炎的臨床研究

蒼莉卓，張顯怡，蔡曉麗，王敏，紀若云，石喻

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是自身免疫機制異常所介導的一種特殊類型的慢性胰腺炎[1-2]。長期以來，臨床對AIP的整體認識不足。AIP與胰腺癌(pancreatic cancer，PC)的鑒別困難，常誤診為腫瘤而接受不必要的外科手術[3]。近年來，磁共振功能成像技術飛速進展，T1 mapping成像技術[4]及體素內不相干運動擴散加權成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)技術[5]均具有簡單、快速，無需對比劑及特殊刺激裝置的特點，可對胰腺組織內的生理參數(shù)，如水分子彌散、微灌注、T1值行多重評價。T1 mapping及IVIM評價AIP的相關國外報道很少，國內未見報道。因此，本研究旨在比對AIP與正常胰腺、PC的T1值、IVIM各參數(shù)，探討T1 mapping、IVIM-DWI成像在評價AIP中的價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本實驗經(jīng)中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院倫理委員會批準(2018PS298K)，所有患者均免除知情同意書。2015年5月至2018年1月期間，回顧性收集于當?shù)蒯t(yī)院同時進行胰腺T1 mapping、IVIM-DWI檢查的患者354例；排除：(1) 105例未取得最終診斷結果或中途失訪的患者；(2) 217例確診為非AIP的患者；(3) 6例IVIM圖像質量較差、偽影較重的患者；最終入組26例患者，包括男14例，女12例，年齡范圍42～70歲。AIP患者均同時符合AIP診斷標準的國際共識(international consensus diagnostic criteria，ICDC)[6-8]及HISORt標準(histology, imaging, serology, other organ involvement and response to therapy)[9]。26例患者中16例經(jīng)手術或活檢證實，另10例經(jīng)激素治療達有效標準，該10例患者均采用激素系統(tǒng)治療(前14 d每日30～40 mg潑尼松龍，14 d后每2周下降5 mg)，前14 d治療內經(jīng)影像學證實有效，治療前胰腺彌漫性/局灶性腫大，延遲(包膜樣)強化，胰管狹窄，無明顯遠端擴張，治療后影像學檢查證實病灶區(qū)顯著改善，包括體積減小、腫脹減輕及強化恢復，判定為激素治療有效；該10例患者中IgG4高于正常范圍1～2倍者8例；累計其他器官者2例。回顧性收集同時期經(jīng)手術證實的PC患者39例，病理類型均為胰腺導管腺癌，包括男24例，女15例，年齡范圍39～74歲。此外，在周邊社區(qū)招募既往無腹部疾病的健康志愿者18例，所有志愿者均簽署知情同意書，經(jīng)上腹部MR平掃檢查未見異常，血尿淀粉酶、CA199、IgG4及血糖化驗結果正常，無吸煙、飲酒史(排除潛在慢性胰腺炎可能)，無家族遺傳性胰腺炎病史，男9例，女9例，年齡范圍33～76歲。記錄上述受試者的流行病學資料，包括身高、體重，體質量指數(shù)(body mass index，BMI=體重/身高2)等。

1.2 儀器與方法

采用Philips Ingenia 3.0 T超導型MR成像系統(tǒng)，呼吸門控及16通道相控陣Torsopa體部線圈，掃描前受試者禁食6 h，采取仰臥位，常規(guī)掃描序列包括橫斷面快速梯度回波序列(turbo field echo，TFE)T1WI及快速自旋回波(turbo spin echo，TSE) T2WI及T1WI動態(tài)增強掃描(3D TFE)，T1WI掃描參數(shù)：TR 12 ms，TE 2.3 ms，矩陣220×133，掃描層數(shù)24層；T2WI掃描參數(shù)：TR 591 ms，TE 80 ms，矩陣268×249，掃描層數(shù)24層；T1WI動態(tài)增強對比劑采用釓雙胺(Omniscan，GE Healthcare Ireland公司)，劑量為0.1 mmol/kg (0.2 ml/kg體重)，以2 ml/s流速團注法注入，隨后立即注入20 ml的鹽水沖洗。MR動態(tài)增強序列包括對比劑注射后10 s、40 s、70 s、100 s和170 s五期，層厚5 mm，間距負2.5 mm。IVIM-DWI中b值分別取9個(0、25、75、100、150、200、500、800及1000 s/mm2)，平均TR 3000 ms，TE 72 ms，在三個方向上施加梯度場，NEX為1，矩陣128×106，掃描層數(shù)16層。上述軸位序列均滿足層厚5 mm，層間距1 mm。T1 mapping采用改進Look-Locker反轉恢復序列(MOLLI) 2D成像序列，使用5 s (3 s) 3 s采樣方案進行非對比增強掃描，主要參數(shù)如下：TR 2.24 ms，TE 1.01 ms，矩陣152×150，層厚10 mm，呼氣末屏氣12 s，反轉角20°。MOLLI序列重復3～6次掃描胰腺不同區(qū)域。

1.3 圖像分析與后處理

采用IVIM 后處理軟件(MATLAB software R2010a，The MathWorks，Inc.，Natick，MA，USA)自動后處理獲得IVIM各參數(shù)。以T1WI增強及T2WI圖像作參照，由兩名具有3年以上IVIM-DWI測量經(jīng)驗的放射科醫(yī)師(均具備6年以上腹部影像診斷經(jīng)驗)分別盲法閱片及勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，ROI選取在AIP或PC病灶的最大層面，盡量避免病灶邊緣以及可見的胰管、血管及腫瘤壞死區(qū)。健康志愿者采用相同方法，在胰頭、胰體尾部的最大層面分別勾畫一處盡可能大的ROI并取結果平均值，避開胰腺邊緣、周圍組織、以及可見的胰管、血管等，將所有b值導入非線性雙指數(shù)模型，計算公式如下：Sb/S0=(1-f)×exp (-b×D)+f×exp [-b×(D + D*)][5]，軟件自動生成相應的真性擴散系數(shù)(D)，假性擴散系數(shù)(D*)和灌注分數(shù)(f)及信號衰減曲線。對照DWI圖，在T1 mapping圖的相應位置繪制ROI，盡可能與IVIM繪制的ROI匹配。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用IBM SPSS Statistics 21.0統(tǒng)計軟件包。計量資料滿足正態(tài)性分布表示為均值±標準差(±s)，如不符合正態(tài)分布，表示為中位數(shù)(M)及四分位間距(Q1，Q3)；計數(shù)資料表示為例數(shù)及百分比。采用類內相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評價兩名觀察者的評價一致性，ICC＞0.75認為測量一致性良好。計量資料的比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用Pearson卡方或Fisher精確概率檢驗。采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評價T1值、D、D*、f值鑒別AIP及PC、AIP與正常胰腺的效能，計算曲線下面積(area under curve，AUC)，根據(jù)約登指數(shù)最大(敏感度及特異度之和)，確定臨界值、敏感度、特異度及準確性等參數(shù)。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

圖1 男，57歲，IgG4型自身免疫性胰腺炎。A：T1WI，胰腺彌漫性腫大，呈低信號；B：T2WI，胰腺整體呈稍高信號，正常羽毛狀結構消失，胰管未見擴張；C：T1增強，胰腺呈彌漫均勻強化；D：T1 map圖，自身免疫性胰腺炎T1值為1433 ms；E：DWI圖(b=500 mm/s2)，腫大的胰腺呈彌漫高信號；F：IVIM 信號衰減曲線圖，后處理的D、D*和f值分別為0.98×10-3 mm2/s、54.8×10-3 mm2/s、11.2%；G：病理圖，胰腺組織中局部纖維組織增生，大量漿細胞，少量淋巴細胞浸潤，導管、腺泡萎縮(HE ×10) 圖2 女，66歲，胰頭部導管腺癌。A：T1WI，胰頭區(qū)稍低信號腫物；B：T2WI，胰頭區(qū)稍高信號腫物，遠端胰管擴張，胰腺實質萎縮；C：T1增強，胰頭區(qū)腫物呈不均勻低強化；D：T1 map圖，胰頭癌T1值為1588 ms；E：DWI圖(b=500 mm/s2)，胰頭腫物呈高信號；F：IVIM 信號衰減曲線圖，后處理的D、D*和f 值分別為1.13×10-3 mm2/s、73.6×10-3 mm2/s和10.4%；G：病理圖，癌細胞腺管狀，浸潤生長(HE×40) 圖3 IVIM及T1 mapping診斷自身免疫性胰腺炎與PC的ROC曲線。A：T1值、D、D*及f值鑒別AIP與正常胰腺的ROC曲線；B：T1值、D、D*及f值鑒別AIP與PC的ROC曲線 Fig. 1 A 57 year-old male with IgG4 autoimmune pancreatitis. A: T1WI, the pancreas showed diffusely swollen pancreas with slightly low signal intensity (SI). B: T2WI, the pancreas showed high SI and the normal feathery structure disappeared without dilated pancreatic duct. C: T1WI contrast, the pancreas showed diffusely homogenous enhancement. D: T1 mapping, the T1 value of pancreas was 1433 ms. E: Diffusion-weighted imaging (b=500 mm/s2), the swollen pancreas showed diffusely high SI. F: IVIM signal decay curve, the D, D*, and f values were 0.98×10-3 mm2/s, 54.8×10-3 mm2/s and 11.2%, respectively. G: Pathology showed local fibrous tissue hyperplasia in pancreatic tissue with a large number of plasma cells, a small amount of lymphocyte infiltration and duct, acini atrophied (HE ×10). Fig. 2 A 66 year-old female with pancreatic ductal adenocarcinoma. A: T1WI, a solid mass was found at the head of pancreas with slightly low signal intensity (SI) on T1WI. B: T2WI, the solid mass showed slightly high SI on T2WI with atrophied pancreatic parenchyma and dilated distal pancreatic duct. C: T1WI contrastenhancement, the mass at pancreatic head showed hypo-enhancement. D: T1 mapping, the T1 value was 1588 ms for pancreatic cancer. E: Diffusion-weighted imaging (b=500 mm/s2), the mass at pancreatic head showed high SI. F: IVIM signal decay curve, the D, D* and f values were 1.13×10-3 mm2/s, 73.6×10-3 mm2/s and 10.4%, respectively. G: Pathology,cancer cells showed glandular and infiltrative growth (HE ×40). Fig. 3 ROC curve for the diagnosis of AIP and PC by IVIM and T1 mapping. A: ROC Curves of T1, D, D* and f value for the diagnosis of AIP versus normal pancreas. B: ROC Curves of T1, D, D* and f values for the diagnosis of AIP versus PC.

表1 健康志愿者、胰腺癌及自身免疫性胰腺炎患者的IVIM-DWI及T1值各參數(shù)比較(±s)Tab. 1 Comparison of IVIM-DWI parameters and T1 value in healthy volunteers and patients with PC and AIP (±s)

表1 健康志愿者、胰腺癌及自身免疫性胰腺炎患者的IVIM-DWI及T1值各參數(shù)比較(±s)Tab. 1 Comparison of IVIM-DWI parameters and T1 value in healthy volunteers and patients with PC and AIP (±s)

注：D及D*的單位為(×10-3 mm2/s)

組別 倒數(shù) 年齡(歲) BMI (kg/m2) 男/女(例) T1值(ms) IVIM參數(shù)D D* F (%)志愿者 18 54.89± 11.87 24.28±3.49 9/9 876±179 1.16±0.14 27.2±15.7 20.6±4.2胰腺癌 39 54.28± 9.49 23.00±3.21 19/13 1474±157 1.20±0.20 61.0±34.2 12.0±3.7自身免疫性胰腺炎 26 54.81± 8.23 24.06±3.02 9/7 1351±168 1.11±0.21 54.8±32.1 9.1±3.1統(tǒng)計值 H=0.707 H=2.017 χ2=0.411 H=38.41 H=2.122 H=13.23 H=38.41 P值 0.701 0.358 0.814 ＜0.001 0.345 0.001 ＜0.001

表2 IVIM-DWI及T1 mapping鑒別自身免疫性胰腺炎(AIP)與正常胰腺、AIP與胰腺癌ROC曲線分析Tab. 2 ROC curve analysis of IVIM-DWI and T1 mapping for the diagnosis of AIP versus normal pancreas and AIP versus pancreatic cancer

2 結果

2.1 一般影像特征

所有AIP患者常規(guī)MRI均顯示胰腺彌漫或局部腫大，正常羽毛狀邊緣顯示不清，累及范圍包括13例(50%)彌漫性，10例(38.5%)節(jié)段性/局灶性，3例(11.5%)為多灶性，長軸均與胰腺長軸一致；8例(30.8%)具有典型的包膜樣環(huán)狀影，呈延遲低強化，病灶區(qū)呈現(xiàn) T1WI等低信號，T2WI序列呈稍高或高信號，主胰管無明顯改變(12例，46.2%)、或局灶性或彌漫性狹窄(14例，53.8%)，均未見胰管擴張及胰腺實質萎縮。DWI序列顯示病變區(qū)信號增高。PC患者中除1例為全胰癌(彌漫性)外，余38例(97.4%)均為局灶性，未見多灶性；病灶呈T1WI稍低信號、T2WI等信號或稍高信號，未見假包膜征象(0例)，DWI序列病灶區(qū)均呈高信號，病灶遠端主胰管擴張及胰腺實質萎縮(21例，53.8%)(圖1，2)。

2.2 IVIM各參數(shù)觀察者間的一致性分析

2名觀察者間測得受試者的T1值，IVIM-DWI參數(shù)D與f值的一致性良好，ICC分別為0.79 (95%：0.63，0.89)，0.81 (95%：0.67，0.91)及0.79 (95%：0.63，0.89)，D*二者一致性中等，ICC為0.63 (95%：0.43，0.76)。

2.3 志愿者、PC及AIP患者的臨床資料及T1值、IVIM各參數(shù)比較

志愿者、PC及AIP患者的臨床資料及T1值、IVIMDWI參數(shù)值見表1，不同組別的T1值、D*及f值差異在三組之間有統(tǒng)計學意義(P均＜0.05)，D、性別、年齡、BMI在三組間差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。兩兩比較中，T1值、f值的差異在志愿者與AIP (P＜0.01)，志愿者與PC (P＜0.01)，AIP與PC均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；D*值在志愿者與AIP，志愿者與PC的差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.01)，在AIP與PC兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.592)；D值在各組間差異無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05)。

2.4 T1值、IVIM-DWI各參數(shù)鑒別AIP與正常胰腺、AIP與PC的效能

T1值、IVIM-DWI參數(shù)D、D*及f值鑒別診斷志愿者與AIP、AIP及PC的效能結果見表2。ROC曲線結果顯示(圖3)，在鑒別志愿者與AIP、AIP及PC方面，f值的AUC均最大，其中f鑒別志愿者與AIP的AUC為0.970(95%CI：0.928～1)，略高于T1值(0.949 [95%CI：0.870～1]，P=0.623)，高于D*(0.825 [95%CI：0.697～0.953]，P=0.039)及D (0.513 [95%CI：0.337～0.689，P＜0.001)，其敏感度及特異度分別為96.2%及88.9%；f鑒別AIP及PC的AUC為0.747(95%CI：0.618～0.875)，略高于T1值[0.685 (95%CI：0.549～0.822)，P=0.517]，高于D*[0.493 (95%CI：0.349～0.638)，P=0.021]及D [0.582 (95%CI：0.437～0.728)，P=0.084]，其敏感度及特異度分別為73.1%及76.9%。

3 討論

胰腺MRI是目前臨床診斷AIP的常用技術，本組AIP病例的MRI一般征象與既往報道一致。(1)外觀：典型的AIP可為彌漫性或局限性腫大，呈現(xiàn)“香腸樣”腫大的外觀，羽毛狀結構因腫脹而消失；本組AIP病例均呈現(xiàn)不同程度的腫大外觀，此外，全PC盡管發(fā)病率低(本組僅1例)，但同樣可表現(xiàn)為彌漫性胰腺腫大，需與AIP仔細鑒別[10-12]。一般情況下，AIP的病灶長軸與胰腺長軸方向一致，PC多為結節(jié)狀或不規(guī)則形，長軸方向與胰腺長軸無特殊關系。(2) MRI信號：AIP與PC均表現(xiàn)為T1WI減低、T2WI信號升高或輕度升高的改變，AIP信號更均勻，PC可出現(xiàn)囊變壞死區(qū)，但總體二者在信號方面差別不大。(3)胰管：病變區(qū)AIP及PC均表現(xiàn)為不規(guī)則狹窄，AIP的狹窄一般為多段性、跳躍性，遠端胰管一般無梗阻性擴張，而PC更易出現(xiàn)突然截斷、破壞，遠端胰管不成比例的顯著擴張，呈梗阻性胰腺炎的表現(xiàn)；(4)假包膜征：本組26個病例中，8例呈現(xiàn)特征性假包膜，盡管僅占31%，但其特異性100%，PC均未出現(xiàn)該征象。

常規(guī)腹部DWI多用單b值(b值范圍500～1000 s/mm2)，對于AIP的診斷和隨訪具有一定的意義，AIP及PC均表現(xiàn)為彌散受限，DWI信號明顯升高，單純觀察DWI信號或采用表觀彌散系數(shù)值(apparent diffusion coefficient，ADC)診斷能力有限。Taniguchi等[13]報道了4例AIP患者的ADC值[(0.97±0.18)×10-3mm2/s]，較正常志愿者明顯減低(b值采用1000 s/mm2)；Kamisawa等[10]報道了AIP的ADC值[(1.012±0.11)×10-3mm2/s]明顯低于PC [(1.249±0.11)×10-3mm2/s]，二者均顯著低于正常胰腺的ADC值[(1.491±0.16)×10-3mm2/s]，其b值采用800 s/mm2，與Taniguchi在b值及ADC結果均具有一定的相似性。AIP的ADC值顯著減低可能細胞密度增加及纖維化密切相關，AIP中有大量的淋巴漿細胞浸潤及大量特征性的旋渦狀纖維化，水分子彌散受限而導致ADC值顯著下降。PC內同樣存在顯著的基質纖維化，但細胞密度不如AIP密集，這可能是AIP的ADC較癌癥更低的原因。Oki等[14]首次將AIP分為有癥狀和無癥狀AIP兩大類(b 值采用800 s/mm2)，該報道中有癥狀AIP的ADC值[(0.94±0.17)×10-3mm2/s]顯著低于無癥狀者[(1.16±0.16)×10-3mm2/s]，Kamisawa等[10]同樣報道了AIP治療后，ADC值由[(0.967±0.117)×10-3mm2/s]上升恢復至[(1.469±0.194)×10-3mm2/s]，進一步證實了炎細胞大量浸潤是ADC下降的主要原因，炎癥經(jīng)治療好轉后，細胞密度下降導致ADC值恢復性上升，而纖維化所帶來的ADC值下降很難在短期內迅速恢復。

IVIM-DWI多采用雙指數(shù)模型，同時獲取組織內純水分子擴散及微循環(huán)灌注效應的雙重信息， IVIM鑒別診斷PC及AIP的報道很少。Muhi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，灌注分數(shù)f值鑒別腫塊型AIP和PC的效能最佳，特異性為89%，敏感性為100%。Klauss等[5]發(fā)現(xiàn)，治療前AIP及PC的f值[(10.5±4.3)%，(8.2±4.0)%]差異無統(tǒng)計學差異，經(jīng)類固醇治療后的AIP 組f值逐漸提高恢復[(21.0±4.1)%]，與PC患者的f值存在顯著性差異，f值有望作為區(qū)分PC和AIP 以及判斷激素治療效果的新的標志物。在該研究的D*及D值很難作為有效參數(shù)區(qū)分PC及AIP，我們的報道與該結果一致，認為在IVIMDWI參數(shù)中，f值是區(qū)分PC和AIP、AIP和正常胰腺的最佳標志物，D值在三組間差別總體不大，D*變異度較大且效能低于f值。AIP的炎癥早期主要集中在導管及周圍，隨著病情進展，胰腺正常的腺泡細胞結構逐漸被炎性細胞和纖維化取代，導致小葉結構消失，最后形成彌漫性纖維化。無論AIP治療前后，還是AIP與腫瘤、正常胰腺的差異，真實彌散D值均未表現(xiàn)出顯著差異性，證實AIP內真實水分子彌散影響不大，而與灌注密切相關的參數(shù)f值顯著下降，筆者推斷AIP內的血流灌注大幅降低，是造成AIP彌散減低的主要原因。Manfredi等[15]的研究從病理上證實了此推斷，該研究發(fā)現(xiàn)93%的AIP患者存在血管密度減低，彌漫纖維化是灌注減低的主要原因，而廣泛的淋巴細胞，漿細胞等炎性細胞浸潤，則是另一個灌注減低的原因。

T1 mapping技術[16]作為一種簡單無創(chuàng)、反映組織基本特性的成像方法，常用于定量評價心肌纖維化及水腫程度。在腹部，T1 mapping技術[17]可用于鑒別輕度與重度肝纖維化[18]，以及評價慢性胰腺炎程度[17]，說明T1弛豫時間能客觀反映組織特征，并隨著組織內纖維化及炎癥程度的增加而增加。在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)T1值在PC、AIP兩組均顯著上升，其中PC上升略高于AIP，兩組間有較明顯的重疊。T1值在鑒別AIP與PC方面效能高于D及D*，但較f值略弱。在既往研究中[17]，T1弛豫時間在正常胰腺組織約800～900 ms，與本研究結果一致；該研究的輕、中/重度的慢性普通型胰腺炎患者T1值分別約1075 ms及1350 ms，本研究中的AIP患者均值為1351 ms，相當于中/重度普通型慢性胰腺炎，低于PC。筆者猜測，盡管AIP能增高T1值，但其對胰腺結構的改變及纖維的含量，仍不及PC。此外，由于AIP與PC的T1值存在一定的重疊，單純采用T1值鑒別二者值得商榷。

本研究的局限性：(1)本組樣本量較小，AIP患者僅26例，AIP與PC兩組病例人數(shù)不對等，這與AIP發(fā)病率較低和臨床認識不足有關，可能造成一定的偏倚；(2)本組結果欠缺激素治療后IVIM及T1 mapping隨訪的病例，需擴大樣本含量進一步研究。

綜上所述，IVIM及T1 mapping在AIP鑒別診斷方面具有較好的應用前景，IVIM略優(yōu)于T1 mapping。隨著磁共振技術水平的提高以及對AIP疾病的不斷認識，MRI功能成像技術將在AIP的診療中發(fā)揮更大的作用。

利益沖突：無。